[發(fā)明專利]高分子凝膠顆粒、其制備方法、包含其的復合凝膠顆粒及用途

有效

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• 申請日: 2017-10-30
• 公開（公告）號: CN107855080B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發(fā)明（設計）人: 馬光輝;岳華;吳頡;吳楠;苗春宇;周煒清
• 申請（專利權）人: 中國科學院過程工程研究所
• 主分類號: B01J13/00
• 分類號: B01J13/00;A61K47/36;A61K47/42;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/10;A61K39/39;A61K8/65;A61K8/73;A61K8/88;A61K8/86;A61K8/81;A61Q19/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明提供了一種高分子凝膠顆粒、其制備方法、包含其的復合凝膠顆粒及用途。所述高分子凝膠顆粒的楊氏模量為5?5000pa，平均粒徑為100nm?100μm，多分散指數(shù)0.5，且不含有有機溶劑。所述高分子凝膠顆粒是通過先將高分子水溶液交聯(lián)形成楊氏模量為5?5000pa的水凝膠，然后將該水凝膠初步破碎細化，再用流體剪切的方法制備得到。所述復合凝膠顆粒包括上述高分子凝膠顆粒，和負載在高分子凝膠顆粒上的功能物質(zhì)。本發(fā)明制備高分子凝膠顆粒的過程不使用任何有機溶劑或表面活性劑，得到的高分子凝膠顆粒安全可靠，且粒徑從納米到微米范圍內(nèi)可控，粒徑均一，由其制備的復合凝膠顆粒可用于生物醫(yī)藥等領域。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料技術領域，具體涉及一種高分子凝膠顆粒、其制備方法、包含其的復合凝膠顆粒及用途。

背景技術

納微米顆粒借助小尺度效應、表面/界面效應以及量子尺寸效應等，在生物醫(yī)藥領域(如藥物遞送、疫苗佐劑、組織工程、分子成像)、化工和環(huán)保領域(如日化品、仿生材料、微載體、酶催化、生物分離、污水處理)展現(xiàn)出廣闊的應用前景。用于制備納微米顆粒的諸多材料中，最常用的是高分子材料，包含天然高分子(如多糖、多肽)和合成高分子(如高分子醇、丙烯酸及其衍生物類)。天然多糖，如殼聚糖、淀粉、明膠、瓊脂、海藻酸和葡聚糖，因其優(yōu)越的生物相容性和可降解性，近年來備受關注。特別地，天然多糖殼聚糖來源廣泛，具有良好的生物黏附性和生物降解性，而且其降解產(chǎn)物幾乎無毒、無致癌性，成為生物醫(yī)藥載體和食品領域的研究熱點(Polysaccharides as nanocarriers for therapeuticapplications.Journal of Biomedical Nanotechnology,2014,10(9):2149-2172)。進一步將殼聚糖進行季銨化、羧甲基化、羥基化、烷基化、酰基化、磺化、硝化或鹵化等衍生反應后，還可以拓展其作為納微顆粒材料的優(yōu)良屬性，解決溶解性、機械強度不理想的問題，以應對不同的需求。例如，將殼聚糖修飾季銨化后，比殼聚糖具有更好的水溶性、親水性和陽離子性，對應更高的吸濕保濕型和金屬離子螯合性能，因此除用于醫(yī)藥領域外，還有望在化妝品、環(huán)境保護等領域發(fā)揮獨特的應用價值。

雖然高分子納微米顆粒在生物醫(yī)藥領域或者化工領域的研究較多，但進入產(chǎn)業(yè)化階段的產(chǎn)品卻非常少。目前制備顆粒最常用的方法有聚合物分散法，如溶劑揮發(fā)法和溶劑擴散法等。例如，將高分子多糖溶解于醋酸中作為水相(W)，液體石蠟和石油醚作為油相(O)，在聚山梨酯-80等表面活性劑的作用下，通過超聲或攪拌等方法先制得含有功能物質(zhì)的油包水(W/O)型乳液，然后加入化學交聯(lián)劑(如戊二醛)固化(Cross-linked chitosanmicrospheres for oral delivery of insulin:Taguchi design and in vivo testing,Colloids Surf.B Biointerfaces.2012,92:175–179)，最后使用大量有機溶劑(石油醚、丙酮、乙醇)和水離心洗滌得到納微米顆粒(原理示意圖如圖1所示)。對于水溶性的功能物質(zhì)(如胰島素)，則采用W/O/W型復乳技術制備納微顆粒。此外，可以將多糖水相溶液(W)在乳化劑(如泊洛沙姆)存在下分散在含有功能物質(zhì)的親水性油相(氯仿)中，借助擴散作用，兩相之間的界面產(chǎn)生湍流，使多糖發(fā)生沉降析出，從而形成尺寸更小的納米顆粒。

上述聚合物分散法制備顆粒雖然可以制備具有不同粒徑的顆粒，但是制備過程需要同時使用水相和油相，不可避免地引入大量的有機試劑或者表面活性劑，且反應條件不夠溫和，容易造成功能物質(zhì)活性損失，降低生物利用度。更重要的是，這些溶劑多數(shù)具有揮發(fā)性、可燃性或者對人體皮膚、器官和組織等具有潛在毒性，是藥典規(guī)定需要嚴格限制殘留量的一類試劑。為了規(guī)避殘留試劑可能會對環(huán)境或者人體造成的不利影響，需要對所制備顆粒進行多次離心或者回旋蒸發(fā)和洗滌，過程費時費力，能耗高。上述方法制備顆粒不僅對洗滌工藝和后續(xù)殘留試劑的檢測提出很高的標準，而且對生產(chǎn)環(huán)境、廠房和設備也提出更高要求(需防爆耐腐蝕等)，增加了產(chǎn)品的成本。