[發明專利]一種重要的氟中間體合成工藝

有效

• 申請號: 201711030054.2
• 申請日: 2017-10-27
• 公開（公告）號: CN109721565B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 王雷;王曉磊;陳達
• 申請（專利權）人: 都創（上海）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/42
• 分類號: C07D277/42;C07B39/00
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 謝緒寧

本發明公開了一種重要的氟中間體合成工藝，涉及化學合成技術領域。本發明的合成工藝環境友好，通過合成形成鹽中間體，有利于中間體化合物的穩定性；同時也有利于下一步該中間體作為反應物的溶解度，產品收率可達66?75%，純度可達95?98%，產品收率顯著提高，能帶來較高的經濟效益；本發明的合成工藝易于操作，工藝條件更容易控制，降低成本，適用于大批量生產。

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，更具體地說，它涉及一種重要的氟中間體合成工藝。

背景技術

CDK4，CDK6/cyclinD在具有過表達特征時會產生諸如肺癌、乳腺癌、腦癌及中樞神經系統疾病、結直腸癌和白血病等的嚴重癥狀，科學家發現一類全新的非常有效的酶抑制劑，如下化學式1表示的化合物就是一種常見的有效結構，而合成該類化合物，最為常用的一類中間體就是如化學式2所示氟中間體。

在公開號為WO2017020065A1的WO專利申請(另有Journal of MedicinalChemistry,2013,vol.56,#3p.640–659)中公開了一種該化合物的制備方法，該制備方法如下反應式(路線1)進行：然而該反應工藝容易轉化不完全，導致原料和產物很難分離開來，反應收率很低，只有30％。因此仍然需要開發更為高效的合成工藝路線，

其中R1、R2為烷烴基。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明的目的在于提供一種重要的氟中間體合成工藝，通過合成形成鹽中間體，以解決上述問題，其具有綠色環保、產品收率顯著提高、能帶來較高的經濟效益的優點。

為實現上述目的，本發明提供了如下技術方案：

一種重要的氟中間體合成工藝，包括以下步驟：

(1)在反應瓶中加入化合物1和甲醇，冰浴降溫，攪拌，緩慢滴加由三氟乙酸和有機溶劑組成的溶液，滴加完畢后，室溫攪拌、旋干得到化學式A所示的化合物A；

(2)在反應器中依次加入化合物A和有機溶劑，冰浴下分批加入氟試劑，自然升溫至室溫，攪拌反應，TLC監控反應至原料消失，滴加氨的甲醇溶液至體系pH為7-8，減壓蒸去2/3的有機溶劑，過濾得到粗產品，打漿，過濾，烘干，得到的白色固體產品即為化學式B所示的化合物B；

所述合成工藝如下反應式進行：

其中，R1和R2均為烷烴基。

進一步優選為，所述R1和R2優選為C1-C6的烷烴基，R1和R2相同或不相同。

進一步優選為，所述步驟(1)和步驟(2)中的有機溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈中的一種或多種。

進一步優選為，所述步驟(1)中體系的反應溫度優選為20℃。

進一步優選為，所述步驟(1)中反應時間優選為6-10小時，進一步優選為8小時。

進一步優選為，所述步驟(2)中氟試劑為1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸鹽)、二乙胺基三氟化硫、氟化氫吡啶中的任意一種，優選為1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸鹽)。

進一步優選為，所述步驟(2)中攪拌反應的溫度為20-50℃，進一步優選為25℃。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

(1)本發明的合成工藝環境友好，通過合成形成鹽中間體，有利于中間體化合物的穩定性；