[發(fā)明專(zhuān)利]四氫異葎草酮的衍生物，制造和使用方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711029290.2
• 申請(qǐng)日: 2013-07-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107721840A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 維拉·康達(dá);簡(jiǎn)·厄班;阿奴拉·德賽;克林頓·J·達(dá)爾伯格;布萊恩·J·卡洛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 金戴克斯醫(yī)藥有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C49/707
• 分類(lèi)號(hào): C07C49/707;C07C251/42;C07C225/14;C07C69/28;C07C69/96;C07C59/185;C07C49/743;C07C69/78;C07C69/614;A61K31/122;A61K31/15;A61K31/22;A61K31/2
• 代理公司: 北京商專(zhuān)永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11400
• 代理人: 鄔玥,葛強(qiáng)

優(yōu)先權(quán)聲明

本申請(qǐng)要求2012年7月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/669,441。該臨時(shí)申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)援引以全文加入本文。

背景技術(shù)

啤酒花(Humulus lupulus L.)是一種被用作藥用已有幾個(gè)世紀(jì)之久的植物，目前它被用于釀造業(yè)。啤酒花包含α酸(葎草酮)和β酸(蛇麻酮)。α酸/葎草酮具有一般結(jié)構(gòu)：

α酸的三種主要類(lèi)型為，葎草酮(R＝CH₂CH(CH₃)₂)、類(lèi)葎草酮(R＝CH(CH₃)₂)和伴葎草酮(R＝CH(CH₃)CH₂CH₃)。在啤酒花中還有兩種不常見(jiàn)的α酸，前葎草酮和后葎草酮。α酸可以通過(guò)熱誘導(dǎo)的α酸異構(gòu)化轉(zhuǎn)化成順式或反式異-α酸/異葎草酮，而這些異α酸通過(guò)氫化反過(guò)來(lái)可以轉(zhuǎn)化成還原的順式或反式異α酸。還原的異α酸的三種主要類(lèi)型是二氫(也稱(chēng)為ρ-)，四氫和六氫異α酸(分別為RIAA、THIAA和HIAA)。

從啤酒花得到的一些化合物已被發(fā)現(xiàn)具有抗炎活性(Hall 2008；Desai 2009；Tripp 2009；Konda 2010)。THIAA萃取物已被證明能夠抑制炎癥(Desai 2009)，在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中減輕關(guān)節(jié)炎癥狀(Konda 2010)，并在高脂肪飲食誘導(dǎo)的代謝內(nèi)毒素血癥模型中改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)(Everard 2012)。”在每種情況下，THIAA化合物都包含了1，3-取代的環(huán)戊二酮模序。

從α酸(其天然具有(-)旋光性)開(kāi)始，持續(xù)到異構(gòu)化的α酸，最初嘗試鑒定α酸及其衍生物的立體化學(xué)構(gòu)型是不正確的。α酸最初被認(rèn)為是6R結(jié)構(gòu)，但目前所知是6S結(jié)構(gòu)。美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)2012/0108671中確定了其正確的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，該文獻(xiàn)基于X射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)公開(kāi)了THIAA順式3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮(“KDT500”，也被稱(chēng)為順式四氫異葎草酮)的立體化學(xué)構(gòu)型。KDT500有兩種對(duì)映異構(gòu)體：(+)-(4S，5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮(“(+)-KDT500”)和(-)-(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮(“(-)-KDT500”)。(+)-KDT500和(-)-KDT500的結(jié)構(gòu)分別列于式II和式III。

美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)2012/0108671描述了KDT500及其鉀鹽KDT501的純化和表征。在啤酒花處理過(guò)程中獲得了主要含有順式非對(duì)映異構(gòu)體的濃縮THIAA萃取物并通過(guò)逆流色譜(CCC)將其純化，將分離的(+)-KDT500通過(guò)與1當(dāng)量的鉀鹽(如，KOH)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成(+)-KDT501。

(+)-KDT501被發(fā)現(xiàn)既有抗炎也有抗糖尿病的效果。

發(fā)明內(nèi)容

本文在某些實(shí)施方案中提供的是新的THIAA衍生物和含有這些衍生物的對(duì)映異構(gòu)體純組合物及藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，本文提供的THIAA衍生物選自KDT100、KDT700、KDT0005、KDT0017、KDT0020、KDT0024、KDT0033、KDT0034、KDT0035、KDT0036、KDT0037、KDT0038、KDT0039、KDT0040、KDT0001/2、KDT0041、KDT0042和KDT0043或它們的鹽或結(jié)晶。在某些實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的THIAA衍生物的鹽可以是無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽，包含但不僅限于鉀、鋁、鈣、銅、胍、鐵、鋰、鎂、鈉、鋅、辛可尼丁、辛可寧和二乙醇胺鹽。

本文在某些實(shí)施方案中提供的是新的THIAA衍生物合成方法。在某些實(shí)施方案中，這些合成方法利用本文所闡述的一個(gè)或多個(gè)酰化、烯胺化、肟化和還原反應(yīng)。