[發明專利]一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成新方法

在審

• 申請號: 201711027878.4
• 申請日: 2017-10-28
• 公開（公告）號: CN109721503A
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: 于鵬
• 申請（專利權）人: 于鵬
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C227/02;C07D405/06;C07D209/48
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• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機物合成領域，具體涉及一種5?氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成新方法。該合成方法該合成新方法環氧氯丙烷為起始原料，通過蓋布瑞爾反應、開環、氧化、取代、水解等反應步驟得到目標產物5?氨基酮戊酸鹽酸鹽。本發明采用一種5?氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成新方法，可顯著加快反應速率并提高收率，同時副反應少，而且操作簡單,后處理方便，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機物合成領域，具體涉及一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成新方法。

背景技術

5-氨基酮戊酸鹽酸鹽不僅是動物血紅素和植物葉綠素生物合成的前體物質， 而且是新一代光動力學治療藥物。 5-氨基酮戊酸鹽酸鹽在臨床上廣泛應用光化性角化病的治療。探索有效實用的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽合成方法一直是重要的課題。

目前較成熟的合成路線是以乙酰丙酸為原料， 經溴化、疊氮化、氫解、酸化得到目標化合物。但在該合成路線中在乙酰丙酸在溴化過程中，除 5-溴取代物外，主要副產物 3-溴取代物比例也很高，此同分異構的副產物很難通過控制 反應條件來控制，而主要通過純化分離的方法，現有技術主要通過柱層析或高真空精餾的方法分離，而實現此類工藝操作成本均較高，且溴代物對人體有較大的刺激性，上述分離過程均會對操作人員造成不同程度的身體損害，其次在 該路線中選用了疊氮化鈉引入氨基，疊氮化鈉為易爆試劑，不便實驗操作，更難以實現大規模工業化生產。因此尋求一種相對經濟、便捷、安全、環境友好的合成路線就顯得非常必要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成新方法，該方法收率高，副反應少，合成簡單，適合工業化生產。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成新方法，該合成新方法環氧氯丙烷為起始原料，通過蓋布瑞爾反應、開環、氧化、取代、水解等反應步驟得到目標產物 5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。

一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成新方法，該合成新方法包括如下步驟：

步驟1：稱取 5.9 g (40 mmo1)鄰苯二甲酰亞胺、5.5g (40mmo1)無水碳酸鉀、25.9g(280 mmo1)環氧氯丙烷于 100mL 圓底燒瓶中， 在120℃油浴中攪拌加熱 5h，冷卻至室溫，過濾除去鉀鹽，減壓蒸干濾液，得到黃白色固體，粗產 品在乙醇中重結晶得到白色純品；

步驟2：稱取上-步制得 N-(2，3-環氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺6.1 g (30 mmo1)溶解于50 mL 丙酮中，冰水浴下恒壓滴加 3mL 濃鹽酸(37％)，劇烈攪拌下 10min 滴加完畢． 薄層色譜跟蹤反應，當原料點消失，向反應液中緩慢滴加Jones試劑（Cr203-H2SO4) 11 mL，劇烈攪拌下15 min滴加完畢，在此過程中溫度不超過 20℃，然后保持 0℃反應 3h 后， 向反應液中滴加 10mL異丙醇使過量 Jones試劑完全反應，先向混合液中加 40mL 水使鉻鹽溶解，并用二氯甲烷(30 m L ×2)萃取，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮有機相，得到白色固體；

步驟3：稱取1，5-二氧雜螺[5，5]十一烷-2，4-二酮 3.7 g (20mmo1)溶解于 25 mL氯仿中，攪拌下加入三乙胺 2.0 g(20 mmo1)，室溫反應 20 min，取上一步得到產物4.8 g(0.02 mmo1)溶解于 25m L 氯仿中， 然后滴加到 1,5-二氧雜螺[5，5]十一烷-2，4-二酮與三乙胺的氯仿溶液中，50 ℃下反應，TLC 檢測原料反應完全后，濃縮溶劑得到橘黃色固體，將粗產品溶解于 30 mL丙酮中， 加水重結晶得到白色產品；

步驟4：在 50 m L 雙口瓶中加入 3．9 g上步產物及 2 5mL 6 mol/L 鹽酸， 加熱回流10h 后,冷卻，過濾除去鄰苯二甲酸， 用 10mL 二氯甲烷反萃取． 向濾液中加入 0．1 g 活性炭， 加熱回流 30 m in后熱過濾， 濃縮溶劑， 得到的粗產品在乙醇中重結晶得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。