[發(fā)明專利]含聯(lián)芳基腙結構的噁唑烷酮類化合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711017455.4
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN107721943A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設計）人: 趙燕芳;宮平;吳亞闖;李穎修;丁亮;武國東;洪岳
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20;C07D413/12;A61K31/496;A61K31/5377;A61K31/541;A61K31/454;A61K31/497;A61P31/04;A61P31/06
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術領域：

本發(fā)明涉及藥物化學領域，特別涉及一種含聯(lián)芳基腙結構的噁唑烷酮化合物，或其旋光異構體、藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥在治療中作為抗菌藥用途，特別是在治療革蘭陽性菌感染及結核桿菌感染中的用途。

背景技術：

近年來，抗菌藥物的廣泛使用甚至濫用導致感染性疾病的死亡率急劇上升，在臨床上，細菌的耐藥性問題日益嚴重，致使一些抗菌藥物療效降低，甚至無效，如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MR(S)A)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌 (MR(S)E)、耐萬古霉素的肺炎腸球菌(VRE)。一些非致病菌變?yōu)闂l件致病菌，如變形桿菌、銅綠假單胞菌等。所有這些耐藥菌株的形成和發(fā)展，為臨床治療帶來極大的困難，現(xiàn)在的抗菌藥物已不能滿足臨床上得需要，因此，開發(fā)新型抗耐藥的抗菌藥物尤其是具有新型作用機制的抗菌藥物顯得尤為迫切。

噁唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺類和喹諾酮類抗菌藥之后又一種結構全新的化學全合成抗菌藥藥物。噁唑烷酮類抗菌藥能與細菌核糖體50S亞甲基結合，從而抑制細菌蛋白質的合成，與其他抗菌藥物很少出現(xiàn)交叉耐藥性。1987年杜邦公司報道了2個全新的噁唑烷酮類抗菌藥化合物DuP721和DuP105，這兩個化合物是新型噁唑烷酮類抗菌藥的代表。在此基礎上，美國普強公司成功研發(fā)了第一個噁唑烷酮類抗菌藥——利奈唑胺(Linezolid)，該藥物于2000年4月在美國批準上市，用于治療用于治療多重耐革蘭陽性菌引起的感染。特地唑胺(Tedizolid) 是第二個上市的噁唑烷酮類抗菌藥，于2014年6月經美國FDA批準上市用于治療皮膚感染。

然而自上市以來，隨著它們的廣泛使用，其耐藥性問題已出現(xiàn)，需要對其做進一步的優(yōu)化，設計出更新穎的化合物，以克服耐藥性。現(xiàn)有技術中未見有人制備含有聯(lián)芳基腙結構的噁唑烷酮類化合物，本發(fā)明人在參考文獻的基礎上，設計并合成了一系列含聯(lián)芳基腙結構的噁唑烷酮類化合物，經過抗菌活性篩選，表明本發(fā)明涉及的化合物對革蘭陽性菌及結核桿菌具有顯著的抗菌活性。

發(fā)明內容：

本發(fā)明的主要目的在于提供可作為抗菌藥的通式I結構的新型化合物。特別地，本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法和包含上述化合物的組合物，以及它們作為抗菌藥在制備治療感染性疾病中的應用。

本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥，

其中，

R₁和R₂分別獨立地選自氫、氟、氯或三氟甲基,R₁和R₂中至少一個為氟；

R₃選自-NHCOCH₃；

A環(huán)為任意1-3個R₄取代的(C₆-C₁₀)芳基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個N、O或S的雜原子；

X為S、S＝O、CHR₅、NR₅、NC(O)R₅、NC(O)NR₆R₇、NC(O)OR₅、 -NS(O)₂R₅；

R₅為H、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)環(huán)烷基、任意1-3個R₈取代的(C₆-C₁₀)芳基或5-10元雜芳基、任意1-3個R₈取代的(C₆-C₁₀) 芳基或5-10元雜芳基(C₁-C₄)烷基，所述雜芳基含有1-3個N、O或S的雜原子；