[發明專利]一種安立生坦的制備方法

有效

• 申請號: 201711016623.8
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN109705042B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 陳程;孟慶義;阮宏偉;徐洋平
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D239/34
• 分類號: C07D239/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成領域，具體而言涉及一種安立生坦的制備方法。該制備方法經芐基保護反應、縮合反應、脫除芐基保護基反應制備安立生坦。其中芐基保護中間體不經后處理直接投入下步反縮合反應；脫芐反應采用催化氫化，綠色環保，反應操作、后處理簡便，經醚溶劑處理打漿，可以有效去除固體中殘留的原料及中間體，得到安立生坦粗品，而后采用甲醇/水混合溶劑重結晶的步驟，即可得到高純度的安立生坦?？偟穆肪€步驟少且收率高，生產周期短、操作簡單、重現性好、條件溫和，適合工業化生產。

技術領域

本申請屬于藥物合成領域，具體而言涉及一種安立生坦的制備方法。

背景技術

安立生坦(Ambrisentan)是一種口服的選擇性內皮素(ET)-A受體拮抗劑，用于治療肺動脈高壓(PAH)。內皮素由血管內皮細胞分泌，它結合并激活平滑肌細胞表面的二類受體：內皮素A和內皮素B(ET-A和ET-B)受體。一經結合，它會引起血管收縮和平滑肌細胞生長、增殖，也可能增加纖維組織形成。內皮素受體拮抗劑可擴張血管，并阻止細胞不必要的生長和增殖，從而獲得改善。肺動脈高壓將導致呼吸短促、活力降低和預期壽命縮短，通過抑制內皮素的作用而產生治療作用，高選擇性的內皮素A受體拮抗劑能增加血流與反轉血管收縮。

安立生坦最初由BASF開發，后與Myogen公司(現Gilead公司)共同開發，2007年6月FDA批準該藥用于治療PAH，并于2008年1月在美國上市，商品名為Letairis。2006年Myogen公司將美國外的市場許可給葛蘭素史克公司。2010年10月19日CFDA已批準加拿大葛蘭素史克公司的安立生坦片劑在中國上市，商品名為凡瑞克(Volibris)。

安立生坦的化學名稱為(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，其結構式如式I所示：

現有的安立生坦的合成技術包括二苯甲酮與氯乙酸甲酯進行Darzens反應生成消旋的環氧化合物，該消旋環氧化合物在三氟化硼乙醚溶液催化下開環后得到潛手性的醇，CN1251991A公開了利用L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽對所述的潛手性醇進行拆分，得到(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，作為制備光學純的(+)-安立生坦的原料。

WO2010070658公開了以開環轉化為(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，然后經甲酯保護，再與4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶縮合，最后經堿水解得到安立生坦。這條路線最后堿水解步驟反應條件劇烈，易對安立生坦成品的質量和收率造成影響。

因此，對安立生坦的合成工藝研究具有十分重要的意義。

發明內容

本發明一方面提供安立生坦(式I化合物)的制備方法，包括以下步驟：

1)在有機溶劑和堿的存在下，式II化合物與RX反應，得到含式III化合物的反應混合物；

2)式IV化合物與步驟1)的反應混合物混合，分離得到式V化合物的粗品，視需要，經活性炭處理，得到式V化合物；

3)脫除式V化合物的保護基，分離得到含式I化合物固體，經醚溶劑處理，得到式I化合物粗品；

4)可選地，將式I化合物粗品進行重結晶，得到式I化合物；

其中，R為芐基或取代的芐基，包括但不限于芐基、對甲基芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、對氰基芐基；在一些實施方案中，R為芐基。X為離去基團，包括但不限于甲基磺酰基、甲苯磺?；?、氯和碘；在一些實施方案中，X為溴。在一些實施方案中，所述的RX為芐基溴。

步驟1)的一些實施方案中反應溫度為15～50℃；優選為20～45℃；較優選為30～35℃。