[發明專利]一種克拉霉素的合成新方法

在審

• 申請號: 201711014690.6
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN109705180A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 張天冬
• 申請（專利權）人: 張天冬
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機物合成領域，具體涉及一種克拉霉素的合成新方法。該合成方法以醚化劑 1?乙氧基環己烯和硅烷化試劑 1,1,1,3,3,3?六甲基二硅氨烷為保護試劑,采用醚化?硅烷化保護法制備克拉霉素。本發明采用一種克拉霉素的合成新方法，收率顯著提高，原料成本低，非常易制備，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機物合成領域，具體涉及一種克拉霉素的合成新方法。

背景技術

克拉霉素(clarithromycin), 又名 6-O-甲基紅霉素A, 是第二代大環內酯類抗生素, 它成功地克服了第一代紅霉素A胃酸中易分解的缺點, 同時有著更優良的體內體外活性和藥動力學性質。紅霉素 A 分子在 6-位, 11-位, 12-位, 2'-位和 4-位共有五個羥基, 在最初的克拉霉素合成路線中, 甲基化反應不是選擇性的, 主產物是 11-羥基的甲基化衍生物,占 42%, 6-羥基衍生物只有 28%, 另外還有一些其它多甲基化產物; 同時為了防止甲基化反應時 3'-叔胺上季銨鹽化(其產物很難再還原), 采用 CBZ(Benzyloxycarbonyl group)對 3'-N 進行保護, 但去除 CBZ 需 Pd/C 催化氫化生成仲胺, 再甲基化還原成叔胺, 工藝煩瑣。

發明內容

本發明的目的在于提供一種克拉霉素的合成新方法，該方法收率高，合成簡單，適合工業化生產。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：1、一種克拉霉素的合成新方法，以醚化劑 1-乙氧基環己烯和硅烷化試劑 1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷為保護試劑, 采用醚化-硅烷化保護法制備克拉霉素。

一種克拉霉素的合成新方法，其特征在于，該合成新方法包括如下步驟：

在裝有 500 mL 乙腈的1000 mL 的單口燒瓶中, 攪拌下加入紅霉素 A 肟, 鹽酸吡啶, 再加入醚化劑 1-乙氧基環己烯, 在室溫(28℃)下攪拌反應, 體系逐漸變清且無色，3.0 h 后全部轉化為中間體1, 再加硅烷 化試劑1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷 50.0 mL(240 mmol), 體系立即呈白色濁態。

反應 2.0 h 后, 加入4 mol/L NaOH溶液調節 pH≥10, 乙酸乙酯 200 mL×2萃取, 有機相用水洗, 飽和食鹽水洗, 無水硫酸鎂干燥, 過夜. 過濾后減壓下除去溶劑得到中間體2。

攪拌下將中間體2加入 400 mL 的 DMSO-THF混合溶液, 溶解后加入碘甲烷,82%的 KOH 粉末, 0 ℃下反應 1.0 h 后加入 200 mL水, 乙酸乙酯 200 mL×2萃取, 無水硫酸鎂干燥有機相, 過夜. 過濾后減壓下除去溶劑得到中間體3。

加入 250 mL的乙醇和水溶解中間體3, 攪拌下加入甲酸, TLC 跟蹤反應顯示先后得到中間體4和中間體5, 再補加NaHSO3, 加熱至回流, 反應 2.0 h 后用 4mol/L 的NaOH 溶液調節 pH≥10, 立即析出白色固體，乙醇重結晶后即得。

紅霉素 A 肟,鹽酸吡啶, 1-乙氧基環己烯的質量比為4-6:1-2:3。

DMSO-THF混合溶液中，DMSO和THF體積比為1:1。

與現有技術相比，本發明具有如下技術效果：收率顯著提高，原料成本低，非常易制備，適合工業化生產。

具體實施方式

實施例1

一種克拉霉素的合成新方法，包括如下步驟：