[發明專利]一種制備手性麝香酮的方法

有效

• 申請號: 201711013374.7
• 申請日: 2017-10-26
• 公開（公告）號: CN108033879B
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 于斌成;張永振;黎源;孫啟魁;藺海政
• 申請（專利權）人: 萬華化學集團股份有限公司
• 主分類號: C07C49/385
• 分類號: C07C49/385;C07C45/65
• 代理公司: 北京卓恒知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 唐曙暉

本發明提供一種制備手性麝香酮的方法，以3?甲基?1,5?環十五烷二酮為起始原料，手性銠和布朗斯特酸為催化劑，氫氣為還原劑，通過不對稱氫化和氫解等反應，一鍋法合成手性麝香酮產品。本方法路線簡短、總收率高、三廢少，適于手性麝香酮的工業化生產。

技術領域

本發明屬于香精香料和制藥工程領域，具體涉及到一種制備手性麝香酮的方法。

背景技術

麝香酮，即3-甲基環十五烷酮，是天然麝香珍奇香味的主要來源，在香精中能起到優異的定香、烘托和圓潤等作用，調香上極為珍貴。同時，麝香酮還具有開竅、辟穢、通絡、散淤之功能，能主治中風、痰厥、驚癇、中惡煩悶、心腹暴痛、跌打損傷、癰疽腫毒。麝香酮具有一個手性中心，天然的麝香酮是R構型，而人工合成的麝香酮基本都是外消旋體，即R-麝香酮和S-麝香酮的等量混合物。R-麝香酮香味飽滿且強烈，Guadagni法水溶液香氣值為61μg/kg，而S-麝香酮香味不飽滿且較弱，香氣值為233μg/kg，僅為R-麝香酮的四分之一。目前，非天然的S-麝香酮的生物活性、藥理藥效以及毒理學研究等還是未知，S-麝香酮入藥并不符合國際通行的藥物標準。綜上所述，開發R-麝香酮的合成對于香精香料和相關藥物具有重要的意義。

環十二酮是一種大宗且價格相對低廉的原料，以環十二酮為起始原料合成麝香酮是一條非常經濟可行的合成路線。目前，人們已經開發了多條從環十二酮出發合成R-麝香酮的路線，這些路線可以大致分為兩類，一種是直接引入手性側鏈，然后擴環、官能團轉化等合成R-麝香酮，另一類是引入非手性側鏈，然后通過不對稱轉化，合成手性麝香酮。由于第一種方法路線較長，且無法實現手性增值，所以第二種方法較多的引起人們興趣。通過烯丙基化、環化、切斷雙鍵等三步轉化(CN102786398,WO2016184948,WO2016193330,WO2016104474,)，環十二酮可以高收率轉化為3-甲基-1,5-環十五烷二酮，后者是目前一種非常理想的R-麝香酮合成前體。

例如，文獻An Efficient Enantioselective Synthesis of(+)-(R,Z)-5-Musce-none and(-)-(R)-Muscone—An Example of a Kinetic Resolution andEnantioconvergent Transformation,Eur.J.Org.Chem.2004,1953-1957中，以氫氧化鉀為催化劑，催化3-甲基1,15-十五烷二酮分子內羥醛縮合，得到消旋14-甲基-二環[9,4,0]十五-1-烯-12-酮，隨后CBS部分還原該中間體，動力學拆分得到手性14-甲基-二環[9,4,0]十五-1-烯-12-酮，收率35％，ee值97％。手性14-甲基-二環[9,4,0]十五-1-烯-12-酮經歷開環、氫化得到R-麝香酮，共計五步反應，總收率僅有23％。文獻EnantioselectiveIntramolecular AldolAddition/De -hydrationReaction of a MacrocyclicDiketone:Synthesis of the Musk Odorants(R)-Muscone and(R,Z)-5-Muscenone,Angew.Chem.2007,119,1329-1332中，作者采用高達4當量的N-甲基麻黃堿醇鈉鹽作為催化劑，促進3-甲基-1,5-環十五烷二酮發生分子內的羥醛縮合反應，僅能以64％的ee值得到手性中間體，經過兩次重結晶后，中間體達到光學純，最后通過開環、加氫得到R-麝香酮。

專利CN1918100A公開了一系列的手性鈉、鉀或銫的醇鹽促進下，3-甲基1,15-十五烷二酮分子內羥醛縮合，得到手性的14-甲基-二環[9,4,0]十五-1-烯-12-酮。最好的催化劑是麻黃堿醇鈉鹽，催化劑用量高達8當量，產物收率99％，但是ee值只有74％。專利CN101932545A公布手性氨基酸促進的3-甲基1,15-十五烷二酮分子內羥醛縮合反應，最佳催化劑為D-甲硫氨酸，催化劑用量0.5當量，手性14-甲基-二環[9,4,0]十五-1-烯-12-酮收率77％，ee值63％。