[發明專利]石杉堿甲的合成方法

有效

• 申請號: 201711009638.1
• 申請日: 2017-10-25
• 公開（公告）號: CN109705038B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 陳小明;鐘佳;邱發洋
• 申請（專利權）人: 廣州市朗啟醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;C07D317/72;C07D209/96;C07C231/12;C07C233/32
• 代理公司: 廣州廣典知識產權代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 曾銀鳳

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種石杉堿甲的合成方法。所述合成方法以1,4?環己二酮單乙二醇縮酮為原料，經十二步反應，以較高的總收率完成了石杉堿甲的化學合成。本發明的石杉堿甲的合成方法具有反應步驟少、操作簡便、收率高、中間體穩定、反應條件溫和、反應容易控制等特點。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體是涉及一種石杉堿甲的合成方法。

背景技術

石杉堿甲的英文名稱為HuperzineA，具有如下結構：

石杉堿甲由上海藥物研究所的劉嘉森等人于1986年從石杉科屬植物千層塔分離得到。研究表明，石杉堿甲對乙酰膽堿酯酶具有很強的抑制活性，且選擇性高，是目前國際上治療老年癡呆較為理想的藥物，具有毒性低和藥效時間長等特點。

石杉堿甲最初來源于草本植物Huperzia serrata中。其含量根據采收季節和生長地區的不同而異，最低為46ug/g，最高為133mg/kg干重，而在Huperzia aceae 科phlemgmariurus屬的11種植物中，石杉堿甲的含量普遍更高，最低為 242mg/kg，最高達560mg/kg。((a)Nat.Prod.Rep.2004,21,752；(b)j.Agric.Food Chem.2005,53,1393；(c)J.Ethnopharmacol.2006,104,54.)

鑒于石杉堿甲具有重要的生理活性，且在植物中的含量極低，世界各地的化學家對其全合成產生了濃厚的興趣。

發明內容

基于此，本發明提供了一種石杉堿甲的合成方法。

具體技術方案如下：

一種石杉堿甲的合成方法，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，1,4-環己二酮單乙二醇縮酮在強堿的作用下與碳酸二甲酯反應，得到化合物2；

(2)在有機溶劑中，化合物2在堿和催化劑的作用下與化合物1反應，得到化合物3；

(3)在有機溶劑中，化合物3在催化劑與氫氣的作用下反應，得到化合物 4；

(4)在有機溶劑中，化合物4在強堿與EtPPh₃Br的作用下反應，得到化合物5的順反異構體混合物；

(5)在有機溶劑中，將含化合物5的順反異構體混合物轉變為純反式構型的化合物6；

(6)在有機溶劑中，化合物6在堿的作用下進行水解反應，得到化合物7；

(7)在有機溶劑中，化合物7在催化劑的作用下與疊氮磷酸二苯酯進行 Curtius重排反應，得到化合物8；

(8)在有機溶劑中，化合物8在強堿與丙炔酸甲酯的作用下反應，得到化合物9；

(9)在有機溶劑中，化合物9在酸的作用下反應脫去乙二醇，得到化合物 10；

(10)在有機溶劑中，化合物10在堿的作用下進行分子內加成反應，得到化合物11；

(11)在醋酸中，化合物11與醋酸胺反應，得到化合物12；

(12)在有機溶劑中，化合物12在堿的作用下進行水解反應，得到所述石杉堿甲；

所述化合物1-化合物12以及石杉堿甲分別具有以下結構：

在其中一些實施例中，步驟(2)所述催化劑為Pd(OAc)₂和三苯基膦；及/ 或

步驟(2)所述催化劑為Pd(OAc)₂和三苯基膦；及/或