[發明專利]石杉堿甲的合成方法

有效

• 申請號: 201711009638.1
• 申請日: 2017-10-25
• 公開（公告）號: CN109705038B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 陳小明;鐘佳;邱發洋
• 申請（專利權）人: 廣州市朗啟醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;C07D317/72;C07D209/96;C07C231/12;C07C233/32
• 代理公司: 廣州廣典知識產權代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 曾銀鳳

1.一種石杉堿甲的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，1,4-環己二酮單乙二醇縮酮在強堿的作用下與碳酸二甲酯反應，得到化合物2；

(2)在有機溶劑中，化合物2在堿和催化劑的作用下與化合物1反應，得到化合物3；

(3)在有機溶劑中，化合物3在催化劑與氫氣的作用下反應，得到化合物4；

(4)在有機溶劑中，化合物4在強堿與EtPPh₃Br的作用下反應，得到化合物5的順反異構體混合物；

(5)在有機溶劑中，將含化合物5的順反異構體混合物轉變為純反式構型的化合物6；

(6)在有機溶劑中，化合物6在堿的作用下進行水解反應，得到化合物7；

(7)在有機溶劑中，化合物7在催化劑的作用下與疊氮磷酸二苯酯進行Curtius重排反應，得到化合物8；

(8)在有機溶劑中，化合物8在強堿與丙炔酸甲酯的作用下反應，得到化合物9；

(9)在有機溶劑中，化合物9在酸的作用下反應脫去乙二醇，得到化合物10；

(10)在有機溶劑中，化合物10在堿的作用下進行分子內加成反應，得到化合物11；

(11)在醋酸中，化合物11與醋酸胺反應，得到化合物12；

(12)在有機溶劑中，化合物12在堿的作用下進行水解反應，得到所述石杉堿甲；

所述化合物1-化合物12以及石杉堿甲分別具有以下結構：

2.根據權利要求1所述的石杉堿甲的合成方法，其特征在于，

步驟(2)所述催化劑為Pd(OAc)₂和三苯基膦；及/或

步驟(3)所述催化劑選自Pd/C、有機釕或有機銠；及/或

步驟(7)所述催化劑選自三烷基胺或吡啶類有機堿。

3.根據權利要求1所述的石杉堿甲的合成方法，其特征在于，

步驟(1)所述強堿選自氫化鈉、烷氧基鈉、烷氧基鉀、烷氧基鋰、烷氧基鈣、氨基鈉、氨基鉀、二乙基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基硅氨鋰；及/或。

步驟(2)所述堿選自1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、金雞納堿、奎寧堿；及/或

步驟(4)所述強堿選自丁基鋰、氫化鈉、有機胺基鈉、有機胺基鉀；及/或

步驟(6)所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣；及/或

步驟(8)所述強堿選自丁基鋰、氫化鈉、有機胺基鈉、有機胺基鉀；及/或

步驟(10)所述堿選自1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、烷氧基鈉、烷氧基鉀、烷氧基鋰、烷氧基鈣；及/或

步驟(12)所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣。

4.根據權利要求1所述的石杉堿甲的合成方法，其特征在于，步驟(9)所述酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、有機磺酸、三氟乙酸。

5.根據權利要求1所述的石杉堿甲的合成方法，其特征在于，

步驟(1)所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、碳酸二酯；及/或

步驟(2)所述有機溶劑選自1，4-二氧六環、四氫呋喃、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺；及/或

步驟(3)所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇，1，4-二氧六環、四氫呋喃、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷；及/或

步驟(4)所述有機溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷；及/或

步驟(5)所述有機溶劑選自甲苯、氯苯；及/或

步驟(6)所述有機溶劑為四氫呋喃-甲醇的混合溶劑；及/或

步驟(7)所述有機溶劑選自甲苯、氯苯；及/或

步驟(8)所述有機溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺；及/或

步驟(9)所述有機溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺；及/或

步驟(10)所述有機溶劑為甲苯-甲醇的混合溶劑；及/或

步驟(12)所述有機溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺。