[發明專利]一種維生素D3環磷酰胺及其制備方法

有效

• 申請號: 201711009054.4
• 申請日: 2017-10-25
• 公開（公告）號: CN107674097B
• 公開（公告）日: 2019-09-03
• 發明（設計）人: 王濤;王彬彬;王慶林;孫益林;游本加;曹娜
• 申請（專利權）人: 無錫福祈制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6584
• 分類號: C07F9/6584;A61K47/55
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 高之波;儲振

本發明提供了一種式(1)所示的維生素D₃環磷酰胺及其制備方法，其中，R表示為氫原子、C₁～C₅烷基、CH₂C₆H₅、C₆H₅、NO₂C₆H₄、NO₂C₆H₄CH₂或者鹵素原子。本發明所揭示的一種維生素D₃環磷酰胺及其制備方法，該維生素D₃環磷酰胺口服吸收后，可顯著地增加肝臟藥物濃度，減輕肝外毒性，延長了原藥在體內的保留時間，提高了原藥的生物利用度；同時本發明所揭示的維生素D₃環磷酰胺的制備方法具有合成路線短，制備過程簡單，易實現量產的優點。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種維生素D₃環磷酰胺及其制備方法。

背景技術

維生素D(vitamin D)為固醇類衍生物，目前認為維生素D也是一種類固醇激素，維生素D家族成員中最重要的成員是VD2(麥角鈣化醇)和VD3 (膽鈣化醇)。維生素D缺乏可致佝僂病、骨軟化病，骨質疏松癥等疾病，由維生素D類均為脂溶性維生素，口服吸收保留時間短，生物利用度很低，提高藥物的生物利用度具有很高的臨床需求。

對維生素D₃的結構修飾技術已取得較大的進展。比如，維生素D類似物度骨化醇、阿法骨化醇及骨化三醇等均已進入臨床使用，這些新的維生素 D₃類似物與維生素D₃相比具有更好的生物活性，但均未解決維生素D₃類藥物口服保留時間短，生物利用度底的臨床困境。

磷酸酯是一類新型的肝靶向前藥。前藥是指具有藥理活性的藥物與某種化學基團、片段或分子(載體)經共價鍵連接形成暫時性鍵合或永久性鍵合的化合物。該前藥在人體內被轉運至肝臟后，被肝實質細胞內的細胞色素 P450(CYP)代謝水解成具有藥理活性的原藥而發揮藥效。磷酸酯類藥物能夠增加肝臟藥物濃度，減輕肝外毒性，延長原藥在體內的保留時間，最終能夠提高原藥的生物利用度。然而，現有技術中尚未有維生素D修飾環磷酸酯的報道。

環磷酰胺是磷酸酯的一種衍生物，其雙功能烷化劑及細胞周期非特異性藥物，可干擾DNA及RNA功能，尤以對前者的影響更大，它與DNA發生交叉聯結，抑制DNA合成，對S期作用最明顯。環磷酰胺是一種廣譜抗腫瘤藥，用于治療白血病及其他腫瘤。環磷酰胺作為一種前藥物，然而，現有技術中尚未有維生素D₃修飾環磷酰胺的報道。

發明內容

本發明的目的在于揭示一種在維生素D₃上修飾環磷酰胺所形成的一種維生素D₃環磷酰胺及其制備方法，以增加肝臟藥物濃度，減輕肝外毒性，延長原藥在體內的保留時間，提高原藥的生物利用度；同時提出一種合成維生素D₃環磷酰胺的制備方法，用以縮短合成路線，并降低制備難度，并降低制備成本。

為實現上述第一個發明目的，本發明提供了一種式(1)的維生素D₃環磷酰胺：

其中，R表示為氫原子、C₁～C₅烷基、CH₂C₆H₅、C₆H₅、NO₂C₆H₄、 NO₂C₆H₄CH₂或者鹵素原子。

為實現上述第二個發明目的，本發明還公開了一種維生素D₃環磷酰胺的制備方法，包括以下步驟：