[發明專利]靛紅唑醇類化合物及其制備方法和醫藥應用

有效

• 申請號: 201711008374.8
• 申請日: 2017-10-25
• 公開（公告）號: CN107698567B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 周成合;坦咖丹初·維加庫瑪·瑞迪;張園
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D417/14;A61K31/427;A61K31/4178;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

本發明涉及一種靛紅唑醇類化合物及其制備方法和醫藥應用，靛紅唑醇類化合物如通式I?V所示，該類化合物對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制備抗細菌和/或抗真菌藥物，并且制備原料簡單，廉價易得，合成路線短，對抗感染方面的應用具有重要意義。

技術領域

本發明屬于化學合成領域，涉及靛紅唑醇類化合物，還涉及該化合物的制備方法和醫藥應用。

背景技術

微生物感染已經成為人類健康的最大威脅。目前為止，已有大量的抗生素以及合成藥用于治療微生物感染。然而對這些抗微生物藥物的過度依賴導致了一些多藥耐藥菌的出現，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林表皮葡萄球菌，耐萬古霉素屎腸球菌，從而使許多傳統的抗生素與合成藥失效。因此，開發具有新結構的抗菌藥物變得十分迫切，尤其是一些具有高效，低毒以及低耐藥性的抗菌藥的研發已經引起了廣泛的關注。

靛紅是一個眾所周知的藥物試劑，并且其作為生物調節劑廣泛存在于人類與動物的大腦、神經末梢和其他流體部位。靛紅分子結構的多功能性使得其在結構修飾與結構衍生方面成為了一個理想的底物，并且可通過非共價鍵作用力(氫鍵、金屬離子配位、離子-偶極相互作用、π-π堆積、疏水-疏水相互作用以及范德華力)與生物體內的酶、受體等多種活性靶點結合而呈現出廣泛的生物活性，如抗細菌、抗真菌、抗癌、抗抑郁、抗痙攣、抗HIV、抗炎等。靛紅衍生物羥吲哚已被廣泛用于藥物分子的合成，例如美國食品與藥物管理局批準上市的含有羥吲哚片段的藥SU-5416與SU-11248已用于治療胃腸道間質瘤與晚期腎癌。此外，靛紅環化生成的噻唑林、噻唑琳酮等能夠增加其抗菌活性。隨著眾多含有靛紅結構片段的藥物相繼問世，靛紅類藥物分子的合成及其生物活性研究日益成為醫藥研發領域的熱點，主要是通過對其基本骨架進行結構修飾，引入不同的活性基團，期望獲得藥代動力學性質好、毒副作用低以及生物活性高的靛紅類藥物。

唑醇片段是一個廣泛存在于生物活性分子中的重要藥效片段。近年來有許多唑醇類化合物已被成功開發并廣泛用于臨床。例如三唑醇類化合物氟康唑與伏立康唑作為治療真菌感染的一線藥物在治療白色念珠菌與新球陰性菌感染時具有十分好的療效。硝基咪唑類唑醇化合物如甲硝唑，塞克硝唑與奧硝唑已多年用于治療由厭氧菌引起的感染疾病。關于唑醇類抗菌藥物的研發引起了廣泛的關注。此外，唑環的獨特的芳香氮雜環結構使得唑類衍生物能快速高效地與生物體內的蛋白質、酶及受體等生物大分子發生作用而發揮良好的生物活性。唑類化合物在治療感染疾病時具有高治愈率、好的藥代動力學性質、高活性以及低毒性等優點。羥基作為氫鍵供體能夠與生物體中活性分子發生氫鍵相互作用從而提高藥物分子的生物活性近年來，通過唑醇與其他藥效片段的結合以開發具有新靶點或多種作用模式的新化合物已受到廣泛關注。因此，使用唑醇片段修飾靛紅分子結構以期獲得高效低毒的抗菌藥物引起了我們的研究興趣。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種靛紅唑醇類化合物及其可藥用鹽；本發明的目的之二在于提供靛紅唑醇類化合物及其可藥用鹽制備方法；本發明的目的之三在于提供含有所述靛紅唑醇類化合物的制劑；本發明的目的之四在于提供所述的靛紅唑醇類化合物及其可藥用鹽在制備抗細菌和/或抗真菌藥物中的應用。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

1、靛紅唑醇類化合物及其可藥用鹽，結構如通式I-V所示：

式中，R¹為氫、烷基；R²為氫、硝基；R³為氫、硝基；R⁴為羥基、氨基、苯氨基、取代苯氨基、硫脲基、噻唑氨基；R⁵為氫、鹵素、烷基；R⁶為氫、烯基、苯基、取代苯基。