[發(fā)明專利]靛紅唑醇類化合物及其制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711008374.8
• 申請(qǐng)日: 2017-10-25
• 公開（公告）號(hào): CN107698567B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周成合;坦咖丹初·維加庫(kù)瑪·瑞迪;張園
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D403/06
• 分類號(hào): C07D403/06;C07D417/14;A61K31/427;A61K31/4178;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 北京同恒源知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

本發(fā)明涉及一種靛紅唑醇類化合物及其制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用，靛紅唑醇類化合物如通式I?V所示，該類化合物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物，并且制備原料簡(jiǎn)單，廉價(jià)易得，合成路線短，對(duì)抗感染方面的應(yīng)用具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及靛紅唑醇類化合物，還涉及該化合物的制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用。

背景技術(shù)

微生物感染已經(jīng)成為人類健康的最大威脅。目前為止，已有大量的抗生素以及合成藥用于治療微生物感染。然而對(duì)這些抗微生物藥物的過度依賴導(dǎo)致了一些多藥耐藥菌的出現(xiàn)，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林表皮葡萄球菌，耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌，從而使許多傳統(tǒng)的抗生素與合成藥失效。因此，開發(fā)具有新結(jié)構(gòu)的抗菌藥物變得十分迫切，尤其是一些具有高效，低毒以及低耐藥性的抗菌藥的研發(fā)已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。

靛紅是一個(gè)眾所周知的藥物試劑，并且其作為生物調(diào)節(jié)劑廣泛存在于人類與動(dòng)物的大腦、神經(jīng)末梢和其他流體部位。靛紅分子結(jié)構(gòu)的多功能性使得其在結(jié)構(gòu)修飾與結(jié)構(gòu)衍生方面成為了一個(gè)理想的底物，并且可通過非共價(jià)鍵作用力(氫鍵、金屬離子配位、離子-偶極相互作用、π-π堆積、疏水-疏水相互作用以及范德華力)與生物體內(nèi)的酶、受體等多種活性靶點(diǎn)結(jié)合而呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抗細(xì)菌、抗真菌、抗癌、抗抑郁、抗痙攣、抗HIV、抗炎等。靛紅衍生物羥吲哚已被廣泛用于藥物分子的合成，例如美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)上市的含有羥吲哚片段的藥SU-5416與SU-11248已用于治療胃腸道間質(zhì)瘤與晚期腎癌。此外，靛紅環(huán)化生成的噻唑林、噻唑琳酮等能夠增加其抗菌活性。隨著眾多含有靛紅結(jié)構(gòu)片段的藥物相繼問世，靛紅類藥物分子的合成及其生物活性研究日益成為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，主要是通過對(duì)其基本骨架進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，引入不同的活性基團(tuán)，期望獲得藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)好、毒副作用低以及生物活性高的靛紅類藥物。

唑醇片段是一個(gè)廣泛存在于生物活性分子中的重要藥效片段。近年來(lái)有許多唑醇類化合物已被成功開發(fā)并廣泛用于臨床。例如三唑醇類化合物氟康唑與伏立康唑作為治療真菌感染的一線藥物在治療白色念珠菌與新球陰性菌感染時(shí)具有十分好的療效。硝基咪唑類唑醇化合物如甲硝唑，塞克硝唑與奧硝唑已多年用于治療由厭氧菌引起的感染疾病。關(guān)于唑醇類抗菌藥物的研發(fā)引起了廣泛的關(guān)注。此外，唑環(huán)的獨(dú)特的芳香氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)使得唑類衍生物能快速高效地與生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)、酶及受體等生物大分子發(fā)生作用而發(fā)揮良好的生物活性。唑類化合物在治療感染疾病時(shí)具有高治愈率、好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、高活性以及低毒性等優(yōu)點(diǎn)。羥基作為氫鍵供體能夠與生物體中活性分子發(fā)生氫鍵相互作用從而提高藥物分子的生物活性近年來(lái)，通過唑醇與其他藥效片段的結(jié)合以開發(fā)具有新靶點(diǎn)或多種作用模式的新化合物已受到廣泛關(guān)注。因此，使用唑醇片段修飾靛紅分子結(jié)構(gòu)以期獲得高效低毒的抗菌藥物引起了我們的研究興趣。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種靛紅唑醇類化合物及其可藥用鹽；本發(fā)明的目的之二在于提供靛紅唑醇類化合物及其可藥用鹽制備方法；本發(fā)明的目的之三在于提供含有所述靛紅唑醇類化合物的制劑；本發(fā)明的目的之四在于提供所述的靛紅唑醇類化合物及其可藥用鹽在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物中的應(yīng)用。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

1、靛紅唑醇類化合物及其可藥用鹽，結(jié)構(gòu)如通式I-V所示：

式中，R¹為氫、烷基；R²為氫、硝基；R³為氫、硝基；R⁴為羥基、氨基、苯氨基、取代苯氨基、硫脲基、噻唑氨基；R⁵為氫、鹵素、烷基；R⁶為氫、烯基、苯基、取代苯基。