[發(fā)明專利]醋酸氯地孕酮的制備方法

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• 申請日: 2017-10-25
• 公開（公告）號: CN107698645A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發(fā)明（設計）人: 甘紅星;左前進;胡愛國;謝來賓
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于甾體激素藥物的制備工藝，具體涉及到一種孕激素藥物醋酸氯地孕酮的制備方法。

背景技術

醋酸氯地孕酮，化學名為：6-氯-17a-乙酰氧基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，是一種高效孕激素藥物，具有抑制排卵作用。用其與長效雌激素配合制成長效口服避孕藥，臨床上主要用于女性避孕，由于療效好，副作用低，市場應用前景廣闊。醋酸氯地孕酮的傳統(tǒng)生產方法，是以17a羥基黃體酮為原料，經醋酸酐雙乙酰化，漂粉精氯化，原甲酸三乙酯醚化，DDQ（或四氯苯醌）脫氫等四步反應制得，其合成路線見附圖1。該法雙乙酰化與氯化反應一鍋煮，操作簡便，但雜質多，純度差。醚化與脫氫反應，上海華聯(lián)制藥用苯做醚化反應溶劑，用DDQ做脫氫反應試劑，有毒，且環(huán)保很難處理。采用低溫脫氫工藝，加上中間體純度差，造成產品純度低，雜質很多，需要柱層析才能提純，合成重量總收率只有27%，成本很高。湖北醫(yī)藥工業(yè)研究所采用一鍋煮工藝醚化與脫氫，以氯仿做溶劑，四氯鄰苯醌做脫氫劑，避免了使用有毒的苯和DDQ，合成重量總收率提高到了48%，但要使用大量氯仿，反應雜質多，也要柱層析才能提純，工藝中副反應多，雜質多，產品純度低，環(huán)保處理很難，生產成本高等諸多問題依然沒得到較好解決。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有醋酸氯地孕酮生產中存在的副反應多，雜質多，產品純度低，合成總收率低，環(huán)保處理難，生產成本高等諸多缺陷，提供一種新的醋酸氯地孕酮的制備方法。

本發(fā)明的技術方案是：醋酸氯地孕酮的制備方法，以17a羥基黃體酮為原料，先合成6脫氫物，次合成環(huán)氧物，再合成氯化物，最后合成醋酸氯地孕酮，即：

A、合成6脫氫物，是將17a羥基黃體酮溶入有機溶劑中，在酸催化下與溴反應在6位上溴，上溴物在有機溶劑中與碳酸鋰或溴化鋰/碳酸鈉混合物反應脫溴，得6脫氫物：6-脫氫-17a-羥基黃體酮；

B、合成環(huán)氧物，是將上述6脫氫物溶入有機溶劑中，其分子中的5,6位雙鍵與過氧酸反應，得環(huán)氧物：5（6）a-環(huán)氧-17a-羥基黃體酮；

C、合成氯化物，是將上述環(huán)氧物溶入有機溶劑中，然后直接通入氯化氫氣體，在環(huán)氧物分子的6位引入氯，5位引入羥基，在強酸環(huán)境中，5位羥基隨后發(fā)生脫水反應，得氯化物：氯地孕酮；

D、合成醋酸氯地孕酮，是將上述所得氯地孕酮溶入有機溶劑中，在強酸催化下與醋酸酐發(fā)生17位酰化反應，得醋酸氯地孕酮。

進一步地，其合成的具體操作步驟如下：

A、6脫氫物的合成

將17a羥基黃體酮溶入有機溶劑中，加入酸，攪拌使體系呈強酸性,控溫至20-80℃，慢慢滴加溴素與有機溶劑配成的溶液，1.0～1.5小時內滴完，滴完后，繼續(xù)保溫反應4-6小時，TLC確認反應終點，反應完后，再慢慢滴加保險粉水溶液，徹底破壞溴素，然后減壓濃縮回收有機溶劑；濃縮完后降溫至10-30℃，加入自來水攪拌析晶3-4小時，離心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得上溴物，HLPC含量97.0-98.5%，水分含量小于5%；再將上述上溴物不烘料直接溶解于有機溶劑中，加入氯化鋰與碳酸鋰，升溫至40-80℃攪拌溶解，再保溫于40～120℃反應2～6小時，TLC確認反應終點，反應完后，調PH為中性，減壓濃縮回收有機溶劑，然后冷卻；加入自來水，于5-25℃攪拌析晶3-6小時，離心，洗滌，干燥得6脫氫物粗品；粗品經酒精重結晶精制得6脫氫物，HPLC含量99.0-99.5%，本步重量總收率82-85%。

B、環(huán)氧物的合成

將上述6脫氫物溶解于有機溶劑中，于10-50℃慢慢滴加過氧酸與有機溶劑配成的溶液，約1-1.5小時加完，然后再保溫于10-50℃繼續(xù)攪拌反應12-16小時，TLC確認反應終點，反應完后，加入合適的還原劑以破壞殘余的過氧酸，過濾除去反應生成的酸，然后再用10%的碳酸鈉溶液將有機層洗滌2次，進一步后處理，得環(huán)氧物：5（6）a-環(huán)氧-17a-乙酰氧基-黃體酮，其HPLC含量98.0～99.0%，重量收率90～95%；

C、氯化物的合成