[發明專利]醋酸氯地孕酮的制備方法

在審

• 申請號: 201711004433.4
• 申請日: 2017-10-25
• 公開（公告）號: CN107698645A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 甘紅星;左前進;胡愛國;謝來賓
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.醋酸氯地孕酮的制備方法，以17a羥基黃體酮為原料，其特征在于，先合成6脫氫物，次合成環氧物，再合成氯化物，最后合成醋酸氯地孕酮，即：

A、合成6脫氫物，是將17a羥基黃體酮溶入有機溶劑中，在酸催化下與溴反應在6位上溴，該上溴物在有機溶劑中與碳酸鋰或溴化鋰/碳酸鈉混合物反應脫溴，得6脫氫物：6-脫氫-17a-羥基黃體酮；

B、合成環氧物，將上述6脫氫物溶入有機溶劑中，其分子中的5,6位雙鍵與過氧酸反應，得環氧物：5（6）a-環氧-17a-羥基黃體酮；

C、合成氯化物，將上述環氧物溶入有機溶劑中，然后直接通入氯化氫氣體，在環氧物分子的6位引入氯，5位引入羥基，在強酸環境中，5位羥基隨后發生脫水反應，得氯化物：氯地孕酮；

D、合成醋酸氯地孕酮，是將上述所得氯地孕酮溶入有機溶劑中，在強酸催化下與醋酸酐發生17位酰化反應，得醋酸氯地孕酮。

2. 根據權利要求1所述醋酸氯地孕酮的制備方法，其特征是，具體操作步驟如下：

A、6脫氫物的合成

將17a羥基黃體酮溶入有機溶劑中，加入酸，攪拌使體系呈強酸性,控溫至20-80℃，慢慢滴加溴素與有機溶劑配成的溶液，1.0～1.5小時內滴完，滴完后，繼續保溫反應4-6小時，TLC確認反應終點，再慢慢滴加保險粉水溶液徹底破壞溴素，然后減壓濃縮回收有機溶劑；濃縮完后降溫至10-30℃，加入自來水攪拌析晶3-4小時，離心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得上溴物，HLPC含量97.0-98.5%，水分含量小于5%；再將該上溴物直接溶解于有機溶劑中，加入氯化鋰與碳酸鋰，升溫至40-80℃攪拌溶解，再保溫于40～120℃反應2～6小時，TLC確認反應終點，調pH為中性，減壓濃縮回收有機溶劑，冷卻后加入自來水，于5-25℃攪拌析晶3-6小時，離心，洗滌，干燥得6脫氫物粗品；粗品經酒精重結晶精制得6脫氫物，HPLC含量99.0-99.5%，本步重量總收率82-85%；

B、環氧物的合成

將上述6脫氫物溶解于有機溶劑中，于10-50℃慢慢滴加過氧酸與有機溶劑配成的溶液，1-1.5小時加完，然后再保溫于10-50℃繼續攪拌反應12-16小時，TLC確認反應終點后，加入還原劑以破壞殘余的過氧酸，過濾除去反應生成的酸，然后再用10%的碳酸鈉溶液將有機層洗滌2次，進一步后處理，得環氧物：5（6）a-環氧-17a-乙酰氧基-黃體酮，其HPLC含量98.0～99.0%，重量收率90～95%；

C、氯化物的合成

將上述環氧物溶解于有機溶劑中，于0-50℃慢慢通入干燥的氯化氫氣體于上述環氧物溶液中，2-3小時后，于0～50℃保溫密閉反應8～16小時，其間每隔4小時通10分鐘氯化氫氣體，直至TLC確認反應完全后，在1.0-1.5小時內慢慢滴加強堿溶液中和至體系pH6-7，再減壓濃縮回收有機溶劑90-95%，然后加入自來水攪拌析晶2-3小時，過濾，水洗，干燥，得氯化物：氯地孕酮，HPLC含量98-99.0%，本步反應重量收率100～105%；

D、醋酸氯地孕酮的合成

將上述氯化物物溶入有機溶劑中，再加入醋酸酐，攪拌下加入對甲苯磺酸類強酸催化劑，在10～120℃下反應8～12小時，TLC確認反應終點后，加入適量液堿調pH 6.8-7.2，然后回收有機溶劑，降溫水析，得醋酸氯地孕酮粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收率110-115%；粗品用C4以下低碳醇重結晶，得醋酸氯地孕酮產品，熔點206～214℃，HPLC含量99.0-99.5%，本步收率95-100%；四步反應合成總收率80-82%。