[發明專利]一種磷霉素鈉的制備方法

在審

• 申請號: 201711001608.6
• 申請日: 2017-10-24
• 公開（公告）號: CN109694389A
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發明（設計）人: 張鉅壽;吳剛;江海洋;許廣益;李亮;王運發;馬路軍
• 申請（專利權）人: 湖北迅達藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種磷霉素鈉的制備方法，利用了磷霉素一鈉鹽在工業乙醇中的溶解度較大而磷霉素二鈉鹽在工業乙醇中幾乎不溶的特性，使用工業乙醇作為單一溶劑，使氫氧化鈉和左磷右胺鹽在工業乙醇中反應，當加入的氫氧化鈉過量時就會生成磷霉素二鈉鹽而產生渾濁，以此作為判斷，可準確控制氫氧化鈉的添加量，從而在生成磷霉素二鈉鹽之前停止加入氫氧化鈉，在此先加入活性炭脫色并去除雜質，得到無雜質的磷霉素一鈉鹽和工業乙醇的混合溶液，再向其中加入氫氧化鈉乙醇溶液，反應得到最終產物磷霉素二鈉鹽，由于不含雜質，用以制得產物的步驟c和步驟d中離心過濾后的濾液都可以繼續重復利用，因此大幅度降低了溶劑乙醇的用量，降低了生產成本。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體涉及一種磷霉素鈉的制備方法。

背景技術

磷霉素鈉作為一種新型的抗菌素藥物，通常以鈉鹽、鈣鹽及銨鹽的形式存在，其中鈉鹽用于靜脈點滴或注射，其抗菌譜較青霉素和頭孢菌素類廣，目前在日本和歐洲廣泛使用。

關于磷霉素鈉的制備方法較多，有甲醇鈉法、氫氧化鈉液法和噴霧干燥法等。甲醇鈉法是用甲醇作溶解，用丙酮析晶的方法，該方法使用混合溶劑，使得溶劑分離困難，不能回收套用；氫氧化鈉水溶液法，需使用大量的無水乙醇溶媒析晶，導致無水乙醇的損耗較大。噴霧干燥是將鈉鹽水溶液用噴霧干燥設備直接得到磷霉素鈉鹽，此方法雖然溶劑的用量損耗小，但噴霧干燥設備龐大。

發明內容

本發明的目的在于提供一種磷霉素鈉的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種磷霉素鈉的制備方法，包括以下步驟：

a、將氫氧化鈉溶解在工業乙醇中，降溫備用；

b、將左磷右胺鹽固體和工業乙醇投入反應釜，控制溫度在30-35℃，向其中滴加上述步驟a中溶解好的氫氧化鈉乙醇溶液，直至反應釜中的左磷右胺鹽固體全部溶解，停止滴加，加入活性炭脫色，然后過濾棄去濾渣保留濾液；

c、向上述步驟b中得到的濾液中繼續緩慢滴加氫氧化鈉乙醇溶液，直至溶液的PH值達到10-11，停止滴加，攪拌析晶8-12h之后離心過濾，得到大量白色固體結晶；

d、將上述步驟c中得到的白色固體結晶投入工業乙醇，升溫至30-35℃，再降溫至0-5℃之后攪拌3-5h，然后依次離心過濾、真空干燥，得到目標產物磷霉素鈉。

優選的，對于所述的磷霉素鈉的制備方法，所述步驟b中，在滴加氫氧化鈉乙醇溶液的同時不停攪拌。

優選的，對于所述的磷霉素鈉的制備方法，所述步驟c具體為：向上述步驟b中得到的濾液中繼續緩慢滴加氫氧化鈉乙醇溶液，直至溶液的PH值達到10.5，停止滴加，攪拌析晶10h之后離心過濾，得到大量白色固體結晶。

優選的，對于所述的磷霉素鈉的制備方法，所述步驟d中，降溫至0-5℃之后攪拌3-5h，具體為：攪拌4h。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

本發明利用了磷霉素一鈉鹽在工業乙醇中的溶解度較大而磷霉素二鈉鹽在工業乙醇中幾乎不溶的特性，使用工業乙醇作為單一溶劑，使氫氧化鈉和左磷右胺鹽在工業乙醇中反應，當加入的氫氧化鈉過量時就會生成磷霉素二鈉鹽而產生渾濁，以此作為判斷，可準確控制氫氧化鈉的添加量，從而在生成磷霉素二鈉鹽之前停止加入氫氧化鈉，在此先加入活性炭脫色并去除雜質，得到無雜質的磷霉素一鈉鹽和工業乙醇的混合溶液，再向其中加入氫氧化鈉乙醇溶液，反應得到最終產物磷霉素二鈉鹽，由于不含雜質，用以制得產物的步驟c和步驟d中離心過濾后的濾液都可以繼續重復利用，因此大幅度降低了溶劑乙醇的用量，降低了生產成本。

具體實施方式

下面將結合具體實施例對本發明作進一步說明，以便于本領域的技術人員可以更好的理解本發明并能予以實施，但所列舉的實施例不作為本發明的限定。