[發明專利]一種帕泊昔布中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201711001007.5
• 申請日: 2017-10-24
• 公開（公告）號: CN107903259B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 鐘為慧;凌飛;肖蓮
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發明公開了一種帕泊昔布中間體的制備方法，該中間體為6?溴?8?環戊基?5?甲基?2?甲基亞磺酰基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮，所述方法為將2?氯?8?環戊基?5?甲基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮與甲硫醇鈉發生取代反應，生成8?環戊基?5?甲基?2?甲基亞磺酰基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮，再將8?環戊基?5?甲基?2?甲基亞磺酰基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮與N?溴代琥珀酰亞胺(NBS)發生溴代和氧化反應，生成帕泊昔布中間體6?溴?8?環戊基?5?甲基?2?甲基亞磺酰基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮。本發明的有益效果主要體現在合成路線短、操作方便、原料成本較低，具有較大的經濟效益和社會價值。

技術領域

本發明涉及一種帕泊昔布中間體6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制備方法。

背景技術

帕泊昔布（Palbociclib）是輝瑞公司研發的一種細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑，2015年2月3日被FDA批準上市。帕泊昔布可與來曲唑聯合應用作為治療ER陽性/HER2陰性絕經后轉移性乳腺癌的一線治療藥物。

帕泊昔布的化學名：為6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-［［5-（1-哌嗪基）-2-吡啶基］氨基］吡啶并［2,3-d］嘧啶-7（8H）-酮，結構式如下：

帕泊昔布（Palbociclib）

目前帕泊昔布的合成工藝路線主要有兩條：（1）原研專利WO2003062236、J. Med.Chem. 2005, 48, 2371-2387等文獻報道了以6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（中間體I）為原料，與4-（6-氨基-吡啶-3-基）-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（中間體2）發生親核取代反應生成化合物3，化合物3與乙烯基丁醚發生Heck反應制備化合物4，化合物4經過水解和脫保護制得帕泊昔布。（2）專利WO2008032157、WO2014128588等文獻報道了以6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（中間體1′）為原料，與中間體2發生親核取代反應，再經過Heck反應、水解和脫保護反應制得帕泊昔布。合成路線如下：

帕泊昔布的初始合成路線（J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387）使用的是中間體I，其合成路線如下：

此合成路線使用了易燃易爆的NaH、AlLiH₄，且NaH的純度不易確定；氧化劑15制備困難，穩定性差，反應不符合原子經濟性；合成路線涉及多次氧化還原，步驟多，總收率低，成本高。

隨后專利WO2012068381對該路線進行了優化，優化后的路線：

優化后的路線用NBS一步實現了化合物13的氧化和溴代，縮短了反應路線，改變氧化試劑和溶劑等提高了反應總收率。但是仍然存在合成步驟多、成本高的缺點。因此，尋找一條可操作性強，路線短、成本低的制備方法尤為必要。

發明內容

針對現有工藝的不足，本發明提供了一種工藝路線短、原料成本低，操作簡單，收率高的帕泊昔布中間體6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）制備方法。

所述的一種帕泊昔布中間體的制備方法，所述帕泊昔布中間體為6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其結構式如式（Ⅰ）所示，其特征在于包括如下步驟：