[發明專利]一種帕泊昔布中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201711001007.5
• 申請日: 2017-10-24
• 公開（公告）號: CN107903259B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 鐘為慧;凌飛;肖蓮
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種帕泊昔布中間體的制備方法，所述帕泊昔布中間體為6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其結構式如式（Ⅰ）所示，其特征在于包括如下步驟：

1）將如式（Ⅱ）所示的2-氯-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮溶于有機溶劑A中，在室溫下緩慢滴加20%甲硫醇鈉水溶液，0~100℃保溫進行取代反應1~10小時，反應結束后，抽濾，濾餅為式（Ⅲ）所示的8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，不經純化直接用于下一步；

所述式（Ⅱ）所示的2-氯-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮與甲硫醇鈉的物質的量比為1:1.0~4.0；

所述有機溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醇、乙腈或甲苯；有機溶劑A的質量為2-氯-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮投料質量的3~20倍；

2）將步驟1）得到的式（Ⅲ）所示的8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮與N-溴代琥珀酰亞胺混溶于有機溶劑B中，0~100℃保溫反應1~10小時，反應完全后，抽濾，濾餅重結晶，干燥制得式（Ⅰ）所示的6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，

；

式（Ⅲ）所示的8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮與NBS的物質的量比為1:2.0~5.0；

有機溶劑B為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇或乙腈；有機溶劑B的質量為8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）投料質量的5~20倍；

濾餅重結晶溶劑為體積比為2:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶劑。

2.如權利要求1所述的帕泊昔布中間體的制備方法，其特征在于步驟1）中的式（Ⅱ）所示的2-氯-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮與甲硫醇鈉的物質的量比為1:2.0~3.0。

3.如權利要求1所述的帕泊昔布中間體的制備方法，其特征在于步驟1）中的有機溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺；有機溶劑A的質量為2-氯-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮投料質量的5~10倍。

4.如權利要求1所述的帕泊昔布中間體的制備方法，其特征在于步驟1）中的取代反應溫度為25~60℃，反應時間為3~4小時。

5.如權利要求1所述的帕泊昔布中間體的制備方法，其特征在于步驟2）中的式（Ⅲ）所示的8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮與NBS的物質的量比為1:2.5~3.5。

6.如權利要求1所述的帕泊昔布中間體的制備方法，其特征在于步驟2）中的有機溶劑B為二甲基亞砜；有機溶劑B的質量為8-環戊基-5-甲基-2-甲基亞磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）投料質量的8~12倍。

7.如權利要求1所述的帕泊昔布中間體的制備方法，其特征在于步驟2）中的反應溫度為25~60℃，反應時間為4~5小時。