[發明專利]一種醋酸巴多昔芬的工業化生產方法

有效

• 申請號: 201711000956.1
• 申請日: 2017-10-24
• 公開（公告）號: CN107793344B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: 吳劍華;徐鏡人;蔡偉;朱曉鶴;張海波;呂慧敏;胡濤;肖燦;顧誠;徐辰俊
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12;C07C51/41;C07C53/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;高瑜

本發明公開了一種醋酸巴多昔芬的工業化生產方法，所述生產方法包括如下步驟：以對羥基苯甲醛為起始原料經氯乙酰環己亞胺取代，硼氫化物還原，氯化劑氯代得到化合物4，再與5?(芐氧基)?2?(4?(芐氧基)苯基)?3?甲基?1H?吲哚反應得到化合物5；脫芐后得到化合物6，與醋酸成鹽后得到目標化合物醋酸巴多昔芬。本發明解決了現有技術的制備工藝缺陷，所使用的試劑成本低且易得，環境污染小，安全性高，操作過程簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機及藥物合成技術領域，具體涉及一種醋酸巴多昔芬的工業化生產方法。

背景技術

醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene acetate)化學名為1-[4-(2-氮雜庚環-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5酚乙酸鹽，是由惠氏(Wyeth)公司于1997年研發的第三代選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)；2009年4月通過歐洲藥監局(EMEA)的批準在意大利和西班牙上市，商品名為Conbriza；2010年7月和2013年10月分別在日本、美國上市，用于治療中度至重度更年期相關的血管舒縮癥狀(潮熱)及預防絕經后骨質疏松癥。

目前，文獻報道的醋酸巴多昔芬的合成有以下三種方法：

路線一：專利US6005102、EP1025077、WO9919293報道的合成路線如下：

該路線以對羥基苯甲醛和2-(環己亞胺基)乙基氯鹽酸鹽為起始原料，在氫化鈉催化下發生縮合反應，硼氫化鈉還原，氯化亞砜進行氯代得到中間體4-[2-(環己亞胺基-1-)乙氧基]芐基氯鹽酸鹽，然后在大量氫化鈉催化下與5-(芐氧基)-2-(4-(芐氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反應，經氫化脫芐反應得到巴多昔芬。該路線中的對羥基苯甲醛的縮合反應、吲哚N上取代反應，使用的氫化鈉當量數高，淬滅產生大量可燃易爆氫氣，存在安全隱患；化合物7和化合物5需分別處理，產物從水相中提取困難，操作繁瑣，環境污染嚴重，不適合大規模生產。

路線二：專利US5998402、EP0802183、JP1998036346報道的合成方法：

該路線以對羥基苯甲醇為起始原料經溴乙酸乙酯取代，氯代得到中間體II，再和5-(芐氧基)-2-(4-(芐氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反應，經溴代，環己亞胺取代，脫芐后得到巴多昔芬。中間體III的制備中需要使用大量氫化鈉，存在安全隱患；環己亞胺修飾反應生成的雜質不易控制，在最后幾步進行修飾會直接增大終產品純化的難度，不利于工業化生產。

路線三：專利ZL00816941.1報道了巴多昔芬的合成路線如下：

該路線在以前的基礎上進行了改進，但環己亞胺溴代產物的制備過程中，因1,2-二溴乙烷需要過量，極易產生雙環己亞胺取代的副產物，后處理純化不易，隨著批量的放大，該問題會更加突出。

綜上所述，考慮到上述已知制備方法存在的不足，本技術領域渴望一種改良的醋酸巴多昔芬的制備方法，以彌補上述制備方法存在的缺陷，從而滿足醋酸巴多昔芬的工業化生產需求。

發明內容

本申請的發明人開發了一種適合醋酸巴多昔芬工業化生產的方法，不僅所使用的試劑成本低且易得，環境污染小，安全性高，而且操作過程簡單，適合工業化生產。

本發明的技術方案如下：

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種醋酸巴多昔芬的工業化生產方法，包括如下步驟：

(1)對羥基苯甲醛(化合物1)與氯乙酰環己亞胺(化合物2)發生取代反應，得到化合物3；