[發(fā)明專利]一種醋酸巴多昔芬的工業(yè)化生產(chǎn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711000956.1
• 申請日: 2017-10-24
• 公開（公告）號: CN107793344B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳劍華;徐鏡人;蔡偉;朱曉鶴;張海波;呂慧敏;胡濤;肖燦;顧誠;徐辰俊
• 申請（專利權(quán)）人: 揚子江藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12;C07C51/41;C07C53/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;高瑜

1.一種醋酸巴多昔芬的工業(yè)化生產(chǎn)方法，所述生產(chǎn)方法包括以下步驟：

(1)化合物1對羥基苯甲醛與化合物2氯乙酰環(huán)己亞胺發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物3；

(2)化合物3在三氟化硼乙醚溶液中，被硼氫化物還原后，經(jīng)氯化劑進行氯代，制備化合物4；

(3)化合物4與5-(芐氧基)-2-(4-(芐氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，在水溶性有機溶劑的無機堿水溶液中反應(yīng)，過濾干燥后得化合物5；

(4)化合物5在極性非質(zhì)子有機溶劑與C1-C4烷醇的混合溶劑中，在催化劑存在下發(fā)生氫化脫芐反應(yīng)，得到化合物6；

(5)化合物6在極性非質(zhì)子有機溶劑與C1-C4烷醇的混合溶劑中與醋酸成鹽，析晶，過濾，干燥后得到醋酸巴多昔芬

其中，步驟(1)中，所述的反應(yīng)是在N,N-二甲基甲酰胺、或DMSO中進行的；

步驟(2)中，所述硼氫化物為三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉；所述氯化劑為三氯化磷、或氯化亞砜；所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10～20℃；

步驟(3)中，所述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、或碳酸鉀；所述水溶性有機溶劑為二甲基甲酰胺、或二甲亞砜。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其中，步驟(1)中，所述的反應(yīng)溫度為25～120℃；化合物1與化合物2的摩爾比為1:1～1:5。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的生產(chǎn)方法，其中，步驟(1)中，所述的反應(yīng)溫度為30～60℃；化合物1與化合物2的摩爾比為1:1.1～1:1.3。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其中，步驟(2)中，采用一鍋法制備，反應(yīng)生成的中間體(4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇不經(jīng)分離，直接氯化后得到化合物4。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其中，在步驟(2)中，化合物3與硼氫化物的摩爾比為1:1～1:10。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的生產(chǎn)方法，其中，在步驟(2)中，化合物3與硼氫化物的摩爾比為1:1.2～1:3。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其中，步驟(2)中，所述氯化劑為氯化亞砜；氯代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～50℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的生產(chǎn)方法，其中，步驟(2)中，所述氯代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20～30℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其中，步驟(3)中，所使用的無機堿，其投料量為2.5～6.5當(dāng)量的5-(芐氧基)-2-(4-(芐氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚；所使用的反應(yīng)溫度為10～50℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的生產(chǎn)方法，其中，步驟(3)中，所述無機堿為氫氧化鈉；所述水溶性有機溶劑為二甲亞砜；所使用的無機堿，其投料量為4.0～5.5當(dāng)量的5-(芐氧基)-2-(4-(芐氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚；所使用的反應(yīng)溫度為20～30℃。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)方法，其中，步驟(4)中，所述的催化劑為Pd-C/HCOONH₂/HCOOH，Pd-C:HCOONH₂:HCOOH的摩爾比為(1:25:5)～(1:60:20)。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的生產(chǎn)方法，其中，步驟(4)中，Pd-C:HCOONH₂:HCOOH的摩爾比為1:54:10。