[發(fā)明專利]一種新型吡咯并[2,3?d]嘧啶化合物及其合成方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710991222.8
• 申請日: 2017-10-23
• 公開（公告）號: CN107602569A
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜春陽;李惠;謝軍;李紅昌;王倩;許全勝
• 申請（專利權(quán)）人: 上海博悅生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P19/02;A61P29/00;A61P37/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其合成方法和用途。

背景技術(shù)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀碜陨砻庖咝约膊　Ｖ饕R床表現(xiàn)為小關(guān)節(jié)滑膜所致的關(guān)節(jié)腫痛，繼而軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄，晚期因嚴(yán)重骨質(zhì)破壞、吸收導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵直、畸形、功能障礙。在我國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患病率為0.24％-0.5％，女性多于男性，約2-3:1，任何年齡均可發(fā)病，以20-50歲最多。該病多為一種反復(fù)性疾病，致殘率較高，愈后不良，目前還沒有很好的根治方法。

吡咯并[2,3-d]嘧啶類藥物托法替布(Tofacitinib)，化學(xué)名為N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由輝瑞公司(Pfrizer)開發(fā)的一種抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎口服抑制劑，其枸櫞酸鹽(枸櫞酸托法替布，Tofacitinib Citrate)已經(jīng)通過Ⅲ期臨床試驗，于2012年11月6日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，于2013年 3月25日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)(PMDA)批準(zhǔn)上市，于2017年3月22日獲得歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)批準(zhǔn)上市。

吡咯并[2,3-d]嘧啶類藥物枸櫞酸托法替布為Janus激酶(JAK)抑制劑，通過干擾 JAK-STAT信號通路而影響DNA的轉(zhuǎn)錄過程。該藥用于治療成人患者的對甲氨蝶呤應(yīng)答不充分或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

根據(jù)文獻(Trends in Pharmacological Sciences,2011,(32):25-34)報道，得到了托法替尼與JAF2、JAK3晶體復(fù)合體活性位點相結(jié)合的疊合圖，如下圖所示，托法替布的吡咯并 [2,3-d]嘧啶母核上的兩個N原子能夠與JAK3中的Glu903、Leu905結(jié)合，形成了兩個關(guān)鍵的氫鍵識別位點。該類藥物的吡咯并[2,3-d]嘧啶母核是關(guān)鍵的藥效基團，因而吡咯并[2,3-d] 嘧啶是進行該類藥物設(shè)計的一個重要切入點。

托法替尼與JAF2、JAK3晶體復(fù)合體活性位點相結(jié)合的疊合圖(Trends in Pharmacological Sciences,2011,(32):25-34)如附圖13所示。

JAK3激酶抑制劑托法替布作為一種口服的小分子激酶抑制藥物，具有口服性好,顯效快、療效優(yōu)于現(xiàn)有DMARDs,與生物制劑療效相當(dāng)?shù)葍?yōu)點。但是托法替布對JAK激酶選擇性不高，對JAK3激酶產(chǎn)生抑制作用的同時，對JAK2激酶液有抑制作用，會引起人體血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于通過對吡咯并[2,3-d]嘧啶類藥物構(gòu)效關(guān)系研究，以吡咯并[2,3-d]嘧啶母核為關(guān)鍵中間體片段，設(shè)計合成了一種新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物——3-羥基-1- ((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-1)，與已有吡咯并[2,3-d]嘧啶具有相同的作用靶點，可以作用于Janus激酶(JAK)，干擾JAK-STAT信號通路并影響DNA的轉(zhuǎn)錄過程。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，具有下式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)：

(Ⅰ)；其中，n為0到3的整數(shù)；R¹為氫、支鏈烷基、環(huán)烷烴基、芳香烴基、羥基、烷氧基、氨基、單取代烷氨基或二取代烷氨基；R²為氫、脂肪烷烴、芳香烷烴、對甲苯磺酰基或叔丁烷羰基；X為氧或硫。

作為本發(fā)明進一步的方案：所述R¹為異丙基、叔丁基、2-取代丁基、三元環(huán)烷取代基、四元環(huán)烷取代基、五元環(huán)烷取代基、六元環(huán)烷取代基、苯基、芐基、脂肪烷氧基、芳香基氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、叔丁基氧基、苯氧基或芐氧基；所述R²為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、2-取代丁基、苯基或芐基。

作為本發(fā)明再進一步的方案：所述R¹為單取代烷氨基或二取代烷氨基時，取代基為脂肪烷、芳香烷基中的一種或兩種組合。

作為本發(fā)明再進一步的方案：該新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物為3-羥基-1-((3R,4R)-4- 甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-1)。