[發(fā)明專利]1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備方法

有效

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• 申請日: 2017-10-20
• 公開（公告）號: CN107879967B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 田金淼;涂永強;陳志華
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: C07D209/54
• 分類號: C07D209/54
• 代理公司: 上?？剖⒅R產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 陳亮

本發(fā)明涉及1?氮雜螺[4.4]壬烷?6?酮的制備方法，以高炔丙醇為原料，經(jīng)過羥基保護,1,2加成,取代反應(yīng)，通過semipinacol重排的方法構(gòu)筑消旋氮雜[4.4]螺環(huán)化合物，再通過手性拆分分離得到產(chǎn)品。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明整個過程簡單高效，可以大量制備兩種構(gòu)型化合物，用作制備各種類型SPD手性配體和手性催化劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備及手性拆分方法。

背景技術(shù)

不對稱催化合成是當(dāng)前有機化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點，其合成的關(guān)鍵在于找到高對映選擇性與高活性的手性催化劑。近年來螺環(huán)骨架衍生的手性配體因表現(xiàn)出了這方面的特質(zhì)而得到了較大的發(fā)展。1992年，Kumar小組發(fā)現(xiàn)螺[4.4]壬烷骨架的手性二醇對LAH體系里酮化合物還原有較好的效果，隨后陳新滋，周其林，丁奎嶺和Sasai小組在此基礎(chǔ)上發(fā)展了一系列螺[4.4]壬烷全碳骨架的手性配體并在不對稱催化方法學(xué)中取得了很好的成績。

然而，氮雜螺[4.4]壬烷骨架的配體及催化劑卻鮮有報道。1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮化合物早在1991年就由Sha小組合成出來(C.-K.Sha et.J.Org.Chem.1991,56,2694-2696)。隨后在2015年，我們小組發(fā)展了一條手性誘導(dǎo)路線來制備(S)-9((S)-1-氮雜-1-叔丁氧羰基-螺[4.4]壬烷-6-酮)，并將其轉(zhuǎn)成成SPD硅醚催化劑在不對稱的Michael加成反應(yīng)中表現(xiàn)出了優(yōu)異的對映選擇性(J.-M.Tian et.Chem.Commun.,2015,51,9979-9982)。但是其制備路線較長，分離純化比較麻煩，最主要的麻煩是無法大規(guī)模制備，這限制了氮雜螺[4.4]壬烷骨架配體及手性催化劑的開發(fā)與應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種簡便、高效的1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備方法，以高炔丙醇為原料，經(jīng)過羥基保護,1,2加成,取代反應(yīng)，通過semipinacol重排的方法構(gòu)筑消旋氮雜[4.4]螺環(huán)化合物，再通過手性拆分分離得到產(chǎn)品，其反應(yīng)進程如下所示：

采用以下步驟：

(1)以高炔丙醇為原料在三乙胺的條件下對羥基進行對甲苯磺?；?Ts)保護得到化合物3-丁炔-1-對甲苯磺酰脂2；

(2)化合物3-丁炔-1-對甲苯磺酰脂2在堿性條件下對環(huán)丁酮進行1,2-加成得到化合物4-(1-羥基環(huán)丁基)-3-丁炔-1-對甲苯磺酰脂3；

(3)化合物4-(1-羥基環(huán)丁基)-3-丁炔-1-對甲苯磺酰脂3進行取代反應(yīng)得到化合物4-芐胺-1-丁炔環(huán)丁醇4；

(4)化合物4-芐胺-1-丁炔環(huán)丁醇4在催化劑的作用下發(fā)生Semipinacol重排反應(yīng)得到消旋氮雜[4.4]螺環(huán)化合物1-芐基-1-氮雜[4.4]壬烷-6-酮5；

(5)化合物1-芐基-1-氮雜[4.4]壬烷-6-酮5在鈀/碳作用下先脫除芐基(Bn)保護基得到化合物1-氮雜[4.4]壬烷-6-酮6，在手性拆分劑酒石酸作用下進行第一次粗分離得到(S)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸鹽與(R)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸鹽，利用氫氧化鈉堿化，再用手性拆分劑樟腦磺酸進行二次拆分得到(S)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的樟腦磺酸鹽與(R)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的樟腦磺酸鹽；

(6)對(S)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的樟腦磺酸鹽與(R)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的樟腦磺酸鹽進行堿化和保護制備得到(S)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮(S)-9與(R)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮(R)-9。