[發明專利]1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備方法

有效

• 申請號: 201710985131.3
• 申請日: 2017-10-20
• 公開（公告）號: CN107879967B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發明（設計）人: 田金淼;涂永強;陳志華
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D209/54
• 分類號: C07D209/54
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 陳亮

1.(S)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮與(R)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備方法，其特征在于，該方法以3-丁炔-1-醇為原料，經過羥基保護，1,2加成，取代反應，通過semipinacol重排的方法構筑消旋氮雜[4.4]螺環化合物，再通過手性拆分分離得到產品；

該方法采用以下步驟：

（1）以3-丁炔-1-醇為原料在三乙胺的條件下和對甲苯磺酰氯反應對羥基進行對甲苯磺酰基(Ts)保護得到3-丁炔-1-對甲苯磺酰酯；

（2） 3-丁炔-1-對甲苯磺酰酯在堿性條件下對環丁酮進行1,2-加成得到4-(1-羥基環丁基) -3-丁炔-1-對甲苯磺酰酯；步驟（2）中控制反應溫度為-78～0℃，在正丁基鋰的作用下進行加成反應，3-丁炔-1-對甲苯磺酰酯與環丁酮的摩爾比為1:1～1.2；

（3）4-(1-羥基環丁基) -3-丁炔-1-對甲苯磺酰酯進行取代反應得到4-芐胺-1-丁炔環丁醇；步驟（3）中利用芐胺在60-90℃的條件下對4-(1-羥基環丁基) -3-丁炔-1-對甲苯磺酰酯進行取代反應，反應過程中添加過量的堿去中和產生的酸性物質，芐胺與對4-(1-羥基環丁基) -3-丁炔-1-對甲苯磺酰酯的摩爾比為1:1～1.5；

（4）4-芐胺-1-丁炔環丁醇在催化劑三苯基膦氯化金的作用下發生Semipinacol重排反應得到消旋氮雜[4.4]螺環化合物1-芐基-1-氮雜[4.4]壬烷-6-酮；步驟（4）中所述的催化劑為三苯基磷氯化金，4-芐胺-1-丁炔環丁醇在催化劑加入量為0.1-1 mol%的條件下，控制反應溫度為40-60℃加熱反應1-2h；

（5）1-芐基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮在鈀/碳作用下先脫除芐基(Bn)保護基得到1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮，在手性拆分劑酒石酸作用下進行第一次粗分離得到(S)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸鹽與(R)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸鹽，利用氫氧化鈉堿化，再用手性拆分劑樟腦磺酸進行二次拆分得到(S)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的樟腦磺酸鹽與(R)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的樟腦磺酸鹽；

（6）對(S)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的樟腦磺酸鹽與(R)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的樟腦磺酸鹽進行堿化和保護制備得到(S)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮與(R)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮；所述R基選自Boc, Bn, Ts, PhCO。

2.根據權利要求1所述的(S)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮與(R)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備方法，其特征在于，步驟（1）中控制溫度為0 °C到室溫、按照3-丁炔-1-醇，三乙胺及對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:1-1.5:1.5-2的比例混合反應10-12h。

3.根據權利要求1所述的(S)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮與(R)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備方法，其特征在于，步驟（5）中利用酒石酸進行粗分離，在室溫下，將1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮與等摩爾量的酒石酸加入到丙酮中反應6-10 h。

4.根據權利要求1所述的(S)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮與(R)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備方法，其特征在于，步驟（5）中利用樟腦磺酸進行二次拆分，在室溫下，將與(S)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸鹽堿化后與等摩爾量的（L）-樟腦磺酸加入到異丙醇中反應6-10 h；將與(R)-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸鹽堿化后與等摩爾量的（D）-樟腦磺酸加入到異丙醇中反應6-10 h。

5.根據權利要求1所述的(S)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮與(R)-1-R基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮的制備方法，其特征在于，步驟（6）在堿性條件下，加入酸酐或酰氯，反應2-24h，1-氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮、堿與酸酐或酰氯的摩爾比為1: 1.5～3 :1.2～1.5。