[發明專利]一種制備鹽酸羅沙替丁醋酸酯及中間體的方法

有效

• 申請號: 201710983365.4
• 申請日: 2017-10-20
• 公開（公告）號: CN107857743B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 張洋;趙振剛;程曉峰;趙秋穎;遲凱月
• 申請（專利權）人: 北京四環制藥有限公司;北京澳合藥物研究院有限公司;吉林四環制藥有限公司;四環醫藥控股集團有限公司;吉林匯康制藥有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種制備鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其中間體的方法，包括下述步驟：將間羥基苯甲醛溶解于溶劑中，滴加哌啶，然后加入硼氫化鈉，經后處理后，制得3?（1?哌啶甲基）苯酚；向3?（1?哌啶甲基）苯酚中加入3?氯丙胺鹽酸鹽的備用液，制備中間體3?[3?（1?哌啶甲基）苯氧基]丙胺；待反應結束后加入乙酰氧基乙酰氯進行反應制得最終產物鹽酸羅沙替丁醋酸酯。本發明的鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其中間體的制備方法具有收率和質量穩定、質量可控、環境友好、成本低廉的特點，利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及化合物制備技術領域，具體涉及一種鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其中間體的新的制備方法。

背景技術

鹽酸羅沙替丁醋酸酯(roxatidineacetatehydrochloride)，化學名為2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺鹽酸鹽，由日本帝國臟器制藥株式會社開發的組胺H₂-受體阻滯劑。1986年日本首次上市，臨床用于治療消化道潰瘍、急性應激性潰瘍、出血性胃炎等引起的上消化道出血，并用于麻醉前給藥以預防吸入性肺炎。

已有文獻報道鹽酸羅沙替丁醋酸酯的制備方法：

文獻1（陳芬兒，《有機藥物合成法》，第772-775頁，1999年）報道了如下所示的鹽酸羅沙替丁醋酸酯的制備方法（見反應流程1）。

反應流程 1

該方法以間硝基苯甲醛為起始原料，在水溶液中，以碳酸鈣作為載體回流，經硫酸亞鐵和亞硫酸氫鈉還原制得中間體（A1），中間體（A1）經重氮化后，再水解制得間羥基苯甲醛（A），兩步總收率為24%；中間體（A）在乙醇溶液中，硼氫化鈉作用下，與哌啶反應制得中間體（B），收率為74.5%；中間體（B）在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在氫化鈉作用下，與N-溴代鄰苯二甲酰胺成醚制得中間體（C），收率為78%；中間體（C）與乙醇酸在200℃條件下進行酰胺化反應，制得中間體（C₁），粗品收率為91%；中間體（C₁）與乙酸酐于100℃下酯化，再經硅膠柱純化后，于三氯甲烷溶液中通入干燥的氯化氫氣體成鹽，制得鹽酸羅沙替丁醋酸酯。

文獻2（US4293557A）公開的鹽酸羅沙替丁醋酸酯制備方法與文獻1基本相同，直接以間羥基苯甲醛（A）為起始原料，經與文獻1相同的路線和方法制得鹽酸羅沙替丁醋酸酯。文獻1-2公開的制備方法存在合成路線長，步驟多，總收率低；制備中間體（B）的步驟反應不徹底；制備中間體C 時，使用了價格昂貴的氫化鈉，成本較高且反應條件嚴苛；制備中間體C1時，需在高溫（200℃）下熔融反應，操作較困難，且產物復雜；中間體（C1）反應完后需要柱層析純化，成鹽步驟通氯化氫步驟，氯化氫本身具有吸濕性，不容易控制絕對干燥條件，產物易分解，腐蝕性強，工藝設備要求高。因此，不易于工業化生產。

文獻3（US5317026A）公開了如下所示的羅沙替丁醋酸酯（F）的制備方法（見反應流程2）。

反應流程 2

該方法以間羥基苯甲醛（A）為起始原料，與哌啶和硼氫化鈉在甲醇溶液中反應制得中間體（B），收率為84.7%；中間體（B）在氫氧化鈉作用下，與3-氯丙胺鹽酸鹽在二甲亞砜和苯的混合溶液中成醚，制得中間體（C），收率為86%；中間體（C）與乙酰氧基乙酰氯（E）在無水苯和三乙胺體系中酰胺化，再經硅膠柱純化制得羅沙替丁醋酸酯（F），收率高于95%。文獻3方法步驟1使用的溶劑甲醇毒性較大，且反應不徹底，產品收率和質量不穩定，并且純化步驟需要柱層析，步驟2-3中使用了劇毒溶劑苯，不利用工業化生產。