[發明專利]一種制備鹽酸羅沙替丁醋酸酯及中間體的方法

有效

• 申請號: 201710983365.4
• 申請日: 2017-10-20
• 公開（公告）號: CN107857743B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 張洋;趙振剛;程曉峰;趙秋穎;遲凱月
• 申請（專利權）人: 北京四環制藥有限公司;北京澳合藥物研究院有限公司;吉林四環制藥有限公司;四環醫藥控股集團有限公司;吉林匯康制藥有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸羅沙替丁醋酸酯的制備方法，所述方法包括如下步驟：3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺與乙酰氧基乙酰氯在溶劑中進行反應，制備得到鹽酸羅沙替丁醋酸酯，其特征在于：酰胺化和成鹽步驟一步完成，成鹽步驟無需通入HCl氣體；其中，所述3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺：乙酰氧基乙酰氯的摩爾比為1～5:5～1；反應溶劑為苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六環、無水乙醚的任一種或其組合；反應溫度為-20～30℃。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺：乙酰氧基乙酰氯的摩爾比為1：1-1:1.5；反應溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯；反應溫度為-10～25℃。

3.根據權利要求1-2任一項所述的制備方法，其特征在于，將中間體3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺溶于反應溶劑中，在-10～0℃下滴入乙酰氧基乙酰氯，滴畢，-10～10℃反應，然后升溫至20～30℃繼續攪拌反應。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述方法進一步包括如下步驟：將3-(1-哌啶甲基)苯酚中加入3-氯丙胺溶液，制得中間體3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺，所述3-氯丙胺溶液是將3-氯丙胺鹽酸鹽溶于堿性溶液中，經有機溶劑提取后制得。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述3-(1-哌啶甲基)苯酚、堿的摩爾比為1-5:5-1；反應溶劑選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯、二甲苯、二氧六環的任一種或其組合；反應溫度為0-150℃；反應時間為0.5-10小時；反應完全后，產品經減壓濃縮、減壓蒸餾，制得3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為100-150℃，反應時間為1-5小時。

7.根據權利要求6 所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為110-130℃。

8.根據權利要求4-7任一項所述的制備方法，其特征在于，其還包括中間體化合物3-(1-哌啶甲基)苯酚的制備步驟：將間羥基苯甲醛溶解于溶劑中，滴加哌啶，然后加入硼氫化鈉，反應完成經后處理，制備3-(1-哌啶甲基)苯酚，所述步驟中硼氫化鈉是在間羥基苯甲醛與哌啶充分混合2-5小時后，再分次加入。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述間羥基苯甲醛、哌啶、硼氫化鈉的摩爾比為1～3:1～5:1～3；反應溶劑選自極性溶劑；反應溫度為0～100℃；反應時間為0.5-10小時。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述間羥基苯甲醛、哌啶、硼氫化鈉的摩爾比為1:3:1；反應溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、異丙醇、四氫呋喃的任一種或其組合；反應溫度為25～75℃。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，反應溫度為25～40℃。