[發(fā)明專利]一種生化制劑TMB的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710982159.1
• 申請日: 2017-10-20
• 公開（公告）號: CN107652187B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡莉萍;孟慶榮;胡冠豐
• 申請（專利權(quán)）人: 荊楚理工學(xué)院
• 主分類號: C07C209/00
• 分類號: C07C209/00;C07C211/50
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務(wù)所 42001
• 代理人: 董路;王敏鋒

本發(fā)明公開了一種生化制劑TMB的合成方法，包括如下步驟：1、2,2′,6,6′?偶氮四甲苯胺?N,N?二氧化物的合成；2、2,2′,6,6′?四甲基二苯肼的合成；3、TMB·(1/2)H₂SO₄的合成；4、TMB·2HCl的制備；5、TMB的制備。該方法合成路線簡單，原料便宜易得，合成成本低，而且收率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種生化制劑TMB的合成方法。

背景技術(shù)

TMB中文名是3,3',5,5'-四甲基聯(lián)苯胺，其結(jié)構(gòu)式為：

TMB主要用于生物化學(xué)領(lǐng)域，之前由于其用量并不大，其合成方法的專利并不多。進年來，由于生物制藥發(fā)展迅猛，其用量逐漸增大，因此其合成方法的專利不斷增多。

德國專利DE2540740公開了一種TMB的合成方法：4-溴代-2,6-二甲苯胺在Pd/C催化劑、季銨鹽和甲酸鈉的作用下縮合成TMB，該方法是目前合成TMB最好的方法，收率達63％。

中國專利CN1056304公開了一種TMB的合成方法：以2,6-二甲基苯胺為原料用赤血鹽氧化為偶氮化合物然后用氯化銨溶液加鋅粉還原為聯(lián)苯胺：最后在鹽酸作用下重排為TMB，但該方法無實驗數(shù)據(jù)支撐，無操作性。

蘇聯(lián)專利Ru2086536公開了一種TMB的合成方法：首先將2,6-二甲基苯胺經(jīng)雙氧水氧化為偶氮化合物然后用氯化銨溶液加鋅粉還原為聯(lián)苯胺：

然后再用硫酸重排為TMB，該方法收率45.4％，同樣無實驗數(shù)據(jù)支撐，無操作性。而且2,6-二甲基苯胺的氧化是個很復(fù)雜的過程，采用雙氧水氧化需催化劑提高反應(yīng)的選擇性，否則的話，除了得到還會產(chǎn)生和/或除了2,6-二甲基苯胺的氧化很復(fù)雜，還原為聯(lián)苯胺也非易事，重排更是個復(fù)雜過程，遠非CN1056304、Ru2086536報道那樣簡單。

綜上所述，上述三種TMB合成方法，以DE2540740公開的合成方法要成熟一些，但由于使用溴素及Pd/C，成本高，而CN1056304及Ru2086536只是簡述了一下原理，缺乏數(shù)據(jù)支撐，無操作性，因此無使用價值。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種生化制劑TMB的合成方法，該方法合成路線簡單，原料便宜易得，合成成本低，而且收率高。

實現(xiàn)本發(fā)明上述目的所采用的技術(shù)方案為：

一種生化制劑TMB的合成方法，包括如下步驟：

1、2,2′,6,6′-偶氮四甲苯胺-N,N-二氧化物的合成：

在乙醚和水的混合溶劑中，加入2,6-二甲基苯胺和催化劑鎢酸鈉，攪拌均勻，降溫至20～30℃，保溫并滴加雙氧水，其中過氧化氫與2,6-二甲基苯胺的摩爾比為1:3，滴完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)7～9小時，反應(yīng)完成后，降溫到0～5℃，析出沉淀，過濾，洗滌，干燥，得到2,2′,6,6′-偶氮四甲苯胺-N,N-二氧化物；

2、2,2′,6,6′-四甲基二苯肼的合成：

在甲醇中，加入2,2′,6,6′-偶氮四甲苯胺-N,N-二氧化物，攪拌溶解，降至室溫，緩慢滴加硫氫化鈉和硫代硫酸鈉的混合溶液，2,2′,6,6′-偶氮四甲苯胺-N,N-二氧化物、硫氫化鈉和硫代硫酸鈉的摩爾比為1：3～5：0.4～0.5，滴完后升溫至70～75℃，回流2-3h，回流過程中控制體系的pH為9～9.4，回流結(jié)束后，常壓蒸餾回收甲醇，降溫析晶，過濾，用水洗滌濾餅至呈中性，干燥，得到2,2′,6,6′-甲苯基二苯肼；

3、TMB·(1/2)H₂SO₄的合成：