[發(fā)明專利]一種注射用硫酸艾沙康唑鎓及其凍干工藝有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710977392.0 | 申請日： | 2017-10-17 |
| 公開（公告）號： | CN107661298B | 公開（公告）日： | 2022-05-27 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 張銳 | 申請（專利權(quán)）人： | 上海鍵合醫(yī)藥科技有限公司;上海司太立制藥有限公司 |
| 主分類號： | A61K9/19 | 分類號： | A61K9/19;A61K31/427;A61P31/10 |
| 代理公司： | 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130 | 代理人： | 王為;孟旭 |
| 地址： | 201321 上海市浦*** | 國省代碼： | 上海;31 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 注射 硫酸 艾沙康唑鎓 及其 工藝 | ||
本發(fā)明涉及一種注射用硫酸艾沙康唑鎓及其凍干工藝，本發(fā)明的注射用硫酸艾沙康唑鎓凍干制劑，由以下組分制備而成：硫酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，它是一種常溫保存即可，同時復(fù)溶時間短，穩(wěn)定性好的的注射用硫酸艾沙康唑鎓凍干制劑，所述的凍干制劑，凍干后水分不大于1.0％；硫酸艾沙康唑鎓純度不低于98.5％；在凍干前、凍干后，雜質(zhì)增長總量不大于0.15％；在常溫條件下保存6個月，雜質(zhì)增長總量不大于0.2％。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種水分低、高純度、質(zhì)量 穩(wěn)定的注射用硫酸艾沙康唑鎓凍干制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)
硫酸艾沙康唑鎓，商品名Cresemba，為(Isavuconazole)的前藥， 由Astellas研發(fā)，結(jié)構(gòu)式如下：
硫酸艾沙康唑鎓是一種抗真菌藥物，用于治療有侵襲性曲霉菌病和侵 襲性毛霉菌病成年患者，這兩種真菌感染多發(fā)于血癌(克隆性白血病) 患者。侵入性曲霉病是非常罕見的同時又非常棘手的真菌病，主要發(fā) 生于免疫系統(tǒng)紊亂或受到抑制的患者，比如白血病。毛霉菌病也是罕 見的病發(fā)速度很快的真菌病，發(fā)病率及死亡率極高。
2015年3月6日，美國FDA批準(zhǔn)該藥用于侵襲性曲霉菌病和侵襲性 毛霉菌病治療中用于18歲及以上年齡患者。
硫酸艾沙康唑鎓在水溶液中穩(wěn)定性較差，且對熱非常敏感，因此不能 采用終端滅菌工藝。國外上市的硫酸艾沙康唑鎓為無菌凍干粉針劑和 膠囊劑，其中無菌凍干粉針劑處方中采用甘露醇作為凍干保護(hù)劑，硫 酸作為pH調(diào)節(jié)劑，但其最終制劑需要在2-8℃保存，不利于運輸， 使用時需要預(yù)熱，復(fù)溶時間長等。
采用現(xiàn)有冷凍干燥技術(shù)制備的硫酸艾沙康唑鎓為無菌凍干粉針劑有 以下缺點(1)產(chǎn)品外觀較差、水分高、凍干過程中有關(guān)物質(zhì)增長顯 著、凍干品復(fù)溶可見異物不合格、凍干后產(chǎn)品穩(wěn)定性差；(2)凍干 時間長、能耗高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種常溫保存即可，同時復(fù)溶時間短，穩(wěn)定性 好的的注射用硫酸艾沙康唑鎓凍干制劑。本發(fā)明所述的注射用硫酸艾 沙康唑鎓凍干制劑，凍干后水分不大于1.0％；，硫酸艾沙康唑鎓純 度不低于98.5％；在凍干前、凍干后，雜質(zhì)增長總量不大于0.15％； 本發(fā)明的注射用硫酸艾沙康唑鎓在常溫條件下保存6個月，雜質(zhì)增長 總量不大于0.2％。
為此，本發(fā)明提供一種制備注射用硫酸艾沙康唑鎓凍干制劑的凍干工 藝，本發(fā)明通過對其預(yù)凍工藝、升華工藝的研究，控制預(yù)凍速度、時 間及增加反復(fù)預(yù)凍操作，控制升華速率、溫度、真空度及時間，進(jìn)而 獲得本發(fā)明的制劑產(chǎn)品。
本發(fā)明的注射用硫酸艾沙康唑鎓凍干制劑，由以下組分制備而成：硫 酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，各組分的配比如下(1000 支)：
(1)硫酸艾沙康唑鎓372.6g；
(2)甘露醇96g；
(3)硫酸適量(調(diào)pH至1.0-2.0)；
(4)加注射用水至3000ml；
其中，甘露醇作為凍干保護(hù)劑，硫酸作為pH調(diào)節(jié)劑，
本發(fā)明的工藝包括將上述配方的藥物配制成藥液，在進(jìn)行如下處理， 處理步驟及工藝如下：
a.將裝有3ml藥液的中硼硅管制瓶擺入板層預(yù)降溫至-10℃的冷凍干 燥機(jī)內(nèi)；
b.以每小時30～35℃的速率將冷凍干燥機(jī)擱板溫度降至-40℃以下；
c.當(dāng)制品溫度降至-40℃以下時，保溫2～4小時；
d.將擱板溫度升至-25～-30℃，保溫1～2小時；
e.將擱板溫度降至-40℃以下時，保溫1～2小時；
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