[發明專利]一種藤黃酸核殼結構復合納米制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201710973978.X
• 申請日: 2017-10-17
• 公開（公告）號: CN107714675B
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發明（設計）人: 柳文媛;馮鋒;劉富壘;曲瑋;胡樂堅;韓凌飛;黃曉嫻;李凌超
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/08;A61K31/352;A61P35/00;C08G69/48;C08B37/08
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬

本發明公開了一種藤黃酸核殼結構復合納米制劑及其制備方法。所述復合納米制劑，以聚(γ?谷氨酸)α?芐基酯為核材料，以接枝維甲酸的透明質酸為殼材料，核材料以納米粒形式位于納米制劑內部，以π?π堆積與疏水作用力荷載藤黃酸，兩親性殼材料以親脂端維甲酸包裹排列于納米粒周圍，親水端透明質酸鏈位于納米制劑最外側，殼材料起到保護內核中藥物，維持納米制劑穩定性和實現主動靶向的作用。本發明主要優勢有：納米制劑制備工藝可控、穩定性好，包封率高，具備主動靶向能力，能很好地改善水溶性差、不穩定、易被代謝清除等影響藤黃酸成藥性的問題，提高藤黃酸抗腫瘤活性的同時，還能消除藤黃酸原有的輕微毒副作用。

技術領域

本發明屬于生物醫用高分子材料與納米生物技術領域，具體涉及一種藤黃酸核殼結構復合納米制劑及其制備方法。

背景技術

藤黃酸是中藥藤黃樹脂抗腫瘤的主要活性成分之一，大量研究顯示，藤黃酸能通過多種機制發揮非常好的抗腫瘤作用，而且與傳統化療藥相比，藤黃酸毒副作用較低，除在靜脈注射時存在血管刺激性外，對荷瘤動物的造血功能及免疫功能無明顯影響，動物耐受良好，臨床試驗數據表明，藤黃酸最大耐受劑量為55mg/m²，主要不良反應為肝功能損害、血管刺激性等。然而，藤黃酸在水中溶解度極低，穩定性差，藥代動力學數據顯示，藤黃酸口服生物利用度極低，血漿清除速率快，靜脈給藥藤黃酸在大鼠體內消除半衰期僅為15 min左右，藤黃酸在大鼠體內主要代謝產物的抗腫瘤活性均明顯下降。這些問題影響了藤黃酸的開發利用，特別是藤黃酸的穩定性差與易被代謝清除等問題，極大限制了其成藥性。

曾有人嘗試通過結構改造的方法，以期獲得成藥性更好的藤黃酸類似物，雖然也獲得了抗腫瘤活性更好的藤黃酸衍生物，但均未從根本上解決藤黃酸易被代謝清除的問題。即使通過全合成途徑獲得具備抗腫瘤基本藥效團的藤黃酸類似物，這些化合物很有可能喪失了藤黃酸所具備的低毒性、多靶點抗腫瘤的優勢，而且對于這些全新結構的化合物，需要重新評價藥效、毒理、ADME等一系列新藥資料，大大增加了新藥研發成本。

近年來，納米靶向制劑成為研究熱點，各種納米載體如脂質體、聚合物膠束、聚合物納米粒子等被開發用于運載抗癌藥物和蛋白質，實現對腫瘤的高效低毒治療。相對于傳統治療方法，納米載體系統具有以下優點：(1)能大大提高難溶性抗癌藥物(如紫杉醇、喜樹堿等)的水溶性，有效延長易被代謝清除藥物在血液中的循環時間，提高藥物的生物利用度；(2)能通過腫瘤組織增強的滲透和滯留效應(EPR effect)富集到實體腫瘤中，具有一定的腫瘤靶向性能(“被動靶向”)，或者根據腫瘤組織與正常組織的差別，設計主動靶向制劑；(3)能降低藥物對正常細胞和組織的毒副作用。

目前，已有多個品種的納米抗癌藥物進入了臨床或臨床不同試驗階段，例如包載紫杉醇(PTX)的聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)膠束藥物(Genexol-PM)，臨床用于治療乳腺癌、肺癌和卵巢癌等；紫杉醇白蛋白納米粒ABRAXANE，用于轉移性乳腺癌聯合化療失敗后或輔助化療6個月內復發的乳腺癌。臨床治療結果表明，納米藥物具有更好的藥物利用率，能很好地降低毒副作用，極大提高了病人在治療期間對藥物的耐受性等優點。

上述已上市納米制劑均為通過EPR效應實現被動靶向的第一代靶向制劑，即被動靶向制劑，包括脂質體、膠束、納米粒等，其具備制備工藝可工業化、所制備納米制劑物理、化學、生物穩定性良好等優勢，這些優勢使其能夠進入臨床應用的必要條件之一。在被動靶向納米制劑基礎上，將腫瘤細胞表面特異性受體的配體，比如多糖(如透明質酸)，以及其他小分子配體(如葉酸)等，修飾于納米制劑的表面，從而使得納米制劑能夠主動識別腫瘤組織，即主動靶向制劑。理論上，該類型納米制劑的靶向性會明顯好于被動靶向制劑，然而，目前為止還未有一個抗腫瘤主動靶向制劑上市，主要原因就是由于當前的主動靶向制劑工藝復雜，無法工業化，以及穩定性差，難以克服體內的一些生物屏障。