[發明專利]一種藤黃酸核殼結構復合納米制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201710973978.X
• 申請日: 2017-10-17
• 公開（公告）號: CN107714675B
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發明（設計）人: 柳文媛;馮鋒;劉富壘;曲瑋;胡樂堅;韓凌飛;黃曉嫻;李凌超
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/08;A61K31/352;A61P35/00;C08G69/48;C08B37/08
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬

1.一種藤黃酸核殼結構復合納米制劑，其特征在于：所述納米制劑以聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯為核材料，以接枝維甲酸的透明質酸為殼材料，使用納米沉淀法制備而成；聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯以疏水性納米粒形式位于納米制劑內部，通過α-螺旋形成的π-π堆積與疏水作用力荷載藤黃酸，疏水性納米粒外部為兩親性的殼材料，其通過親脂端以π鍵堆積與疏水作用力包裹排列于納米粒周圍，親水端則位于納米制劑最外側，起到保護內核中的藥物，維持納米制劑穩定性和實現主動靶向的作用；

以分子量為1000 KDa的聚(γ-谷氨酸鈉)與溴芐為原料合成聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯；

所述殼材料為接枝維甲酸的透明質酸，其由HA的羧基與ATRA的羧基通過1,6-二溴己烷鏈接而成，其中，HA分子量為14600 Da，ATRA在HA上的接枝率為20%。

2.根據權利要求1所述的藤黃酸核殼結構復合納米制劑，其特征在于：所述的聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯是以聚(γ-谷氨酸鈉)與溴芐為原料，以溶解狀態，在均相條件下反應，合成方法如下：

(1)、聚(γ-谷氨酸)-十六烷基三甲基銨復合物的制備：取聚(γ-谷氨酸鈉)，溶于適量水中，攪拌下滴加CTA-Br水溶液至不再產生沉淀，減壓抽濾得沉淀，以適量熱水洗三次，真空干燥得白色固體，即為聚(γ-谷氨酸)-十六烷基三甲基銨復合物；

(2)、聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯的制備：取適量聚(γ-谷氨酸)-十六烷基三甲基銨復合物，溶于適量有機溶劑中，按聚(γ-谷氨酸)-十六烷基三甲基銨復合物結構中氨基酸單元摩爾數，加入3倍當量NaHCO₃，1.1倍當量溴芐，攪拌溶解后，40～50 ℃反應；反應結束后，靜置冷卻，過濾除去不溶物，濾液傾入至適量冷甲醇中，再加入甲醇0.5倍體積的1N冷鹽酸，冰浴下攪拌0.5 h，減壓抽濾，適量冷甲醇：水=2:1洗三次，所得沉淀溶于適量NMP，重復上述操作，真空干燥得白色粉末，即為聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯；

有機溶劑為DMSO、DMF、NMP。

3.一種權利要求1所述的藤黃酸核殼結構復合納米制劑的制備方法，其特征在于方法如下：

取藤黃酸與核材料聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯，溶于能與水互溶的有機溶劑，作為有機相；另取接枝維甲酸的透明質酸水溶液，作為水相；加熱攪拌下，將溶有聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯與藤黃酸的有機相，通過微量注射泵加入至水相中；充分渦旋、攪拌后，將含納米粒的溶液轉移至Amicon Ultra-15 centrifugal filter，離心，所得富集納米制劑以水洗二次，以除去殘余有機溶劑與自由大分子，同時富集納米制劑；所得納米制劑重新混懸于去離子水，或重新混懸于含凍干保護劑的水溶液，冷凍干燥制得藤黃酸核殼結構復合納米制劑產品。

4.根據權利要求3所述的藤黃酸核殼結構復合納米制劑制備方法，其特征在于：接枝維甲酸的透明質酸與聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯質量比為50%，聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯濃度為1.5 mg/mL，有機相與水相體積比為1:5，有機溶劑為丙酮，凍干保護劑為10%葡萄糖，藤黃酸占核材料聚(γ-谷氨酸)α-芐基酯質量的百分比為10%。