[發明專利]一種酮康唑的制備方法

有效

• 申請號: 201710973139.8
• 申請日: 2017-10-18
• 公開（公告）號: CN107739373B
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 黃紹智;石磊;陳奕文;許雅文
• 申請（專利權）人: 佛山市隆信醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 張春水;唐京橋

本發明屬于醫藥合成的技術領域，尤其涉及一種酮康唑的制備方法。本發明提供的酮康唑的制備方法，包括：S101：將式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物在酸性介質中混合反應，得到酮康唑。本發明使用的式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物的空間位阻大，因此，式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物混合反應形成的1，3?二氧戊環的順反選擇性顯著提高，從而省略脫苯甲酰基的步驟，最終，使得酮康唑的生產周期縮短和成本降低，同時減少了液溴等危險物質的使用，解決現有技術中合成酮康唑時步驟繁多，且收率和純度低的技術缺陷。

技術領域

本發明屬于醫藥合成的技術領域，尤其涉及一種酮康唑的制備方法。

背景技術

酮康唑(Ketoconazole)為咪唑類抗真菌藥，結構式如下式Ⅲ所示，化學名稱為1-(4-(4-((2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)哌嗪-1-基)乙酮。

1978年酮康唑由比利時楊森制藥公司研究開發，其作用機制為抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，影響細胞膜的通透性，抑制其生長。對皮膚真菌、酵母菌(念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母菌屬、隱球菌屬)、雙相真菌和真菌綱有抑菌和殺菌作用；除蟲霉目外，該品對曲霉菌、申可孢子絲菌、某些暗色孢科、毛霉菌屬的作用較弱。該品的作用機制主要為高度選擇性干擾真菌的細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成。可用于治療淺表和深部真菌病，如皮膚和指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染等，以及由白色念珠菌、類球孢子菌、組織胞漿菌等引起的全身感染。

J.Heeres等(J.Med.Chem.1979.22(8).1003)首次報道了酮康唑的合成路線，如圖1所示。2,4-二氯苯乙酮與甘油在酸催化的條件下得到1,3-二氧環戊烷中間體，不分離與液溴反應得到溴代環戊烷中間體繼續與苯甲酰氯分離得到順式溴代苯甲酸酯，然后與咪唑反應并水解脫去苯甲酰保護基，再與對甲苯磺酰氯反應得到活性酯，活性酯與哌嗪側鏈反應得到酮康唑。此合成路線比較長，總共有7步反應，其中由于第一步反應物的空間位阻小導致順反異構選擇性差，為了去除反式異構體，不得不引入苯甲酰保護基，然后要去掉保護基，最終導致整個路線多了兩步，同時有較多的反式異構體被除去，收率相對較低，生產成本很高。

在此后的文獻報道中沒有發現其他的新合成路線，文獻(《抗真菌藥酮康唑中間體合成工藝的研究》，李海波，四川大學，碩士學位論文)報道了2,4-二氯苯乙酮先與液溴反應再與甘油反應得到溴代環戊烷中間體的方法，但是由于2,4-二氯苯乙酮先與液溴選擇性差容易形成二溴產物，純化難度大，相對Herres的合成路線沒有什么優勢。其他文獻報道的主要集中在如何對Herres的路線的優化。

綜上所述，目前仍沒有研究出一種更環保、更簡潔、收率高、純度大的合成酮康唑的制備方法。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種酮康唑的制備方法，能有效解決當前合成酮康唑時步驟繁多，且收率和純度低的技術缺陷。

本發明提供了一種酮康唑的制備方法，包括：

S101：將式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物在酸性介質中混合反應，得到酮康唑，

作為優選，所述酸性介質為甲磺酸、對甲苯磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸的一種或多種。

作為優選，所述酸性介質為三氟乙酸。

作為優選，所述酸性介質與所述式I所示的化合物的摩爾用量比大于1：3。

作為優選，所述S101中在式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物的反應體系還包括脫水劑；將式I所示的化合物、式Ⅱ所示的化合物和脫水劑在酸性介質中混合發生化學反應或者形成共沸物除去式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物混合反應生成的水以促進S101反應的進行。