[發明專利]一種EGFR抑制劑的鹽型、晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201710968068.2
• 申請日: 2017-10-16
• 公開（公告）號: CN107955019B
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 丁照中;陳曙輝;胡利紅;劉希樂;張路;李衛東;郭慎慎
• 申請（專利權）人: 廣東眾生藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/5383;A61P35/00
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本發明公開了一種EGFR抑制劑的鹽型、晶型及其制備方法，還包括所述鹽型和晶型在制備治療非小細胞肺癌藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及一種T790M突變的EGFR抑制劑的鹽型、晶型及其制備方法，還包括所述鹽型和晶型在治療非小細胞肺癌藥物中的應用。

背景技術

蛋白酪氨酸激酶是一類催化位于蛋白質底物上的磷酸基團從ATP或GTP轉移到酪氨酸殘基的酶。受體酪氨酸激酶通過從細胞外到細胞內傳遞信號引起磷酸化來激活次級信號通路。多種細胞過程都是由這些信號調控，包括增殖，碳水化合物利用，蛋白質合成，血管生成，細胞生長和細胞存活。此外，許多疾病或病癥是與一種或多種激酶的活性失常，異常或失調相關。

表皮生長因子受體屬于跨膜酪氨酸激酶受體ErbB家族，該家族包括EGFR(也稱為的ErbB或HER1)，ErbB2的(HER2或neu基因)，ErbB3的(HER3)和ErbB4(HER4)。除HER3以外，均具有酪氨酸激酶活性。所述EGFR/ErbB家族酪氨酸激酶受體在細胞增殖，分化和凋亡中具有不可或缺的作用，并因此成為用于防止腫瘤生長和轉移的有效靶標。第一代的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI中)，包括吉非替尼(J Med 2004；350:2129-39)和厄洛替尼(Lancet Oncol 2011；12:735-42)，它們已被證明在具有體細胞活化突變的晚期NSCLC患者中是有效的。這些突變在編碼表皮生長因子受體的激酶結構域，如多核苷酸19號外顯子的框內缺失和21號外顯子上的858位的亮氨酸置換為精氨酸的點突變(L858R)(Nat RevCancer 2007；7:169-81)。然而，病人在接受第一代EGFR-TKIs后最終會由于耐藥而導致腫瘤產生繼發性生長。790號位的蘇氨酸置換為甲硫氨酸(T790M)的二次突變是最普遍認為的耐藥機制。這種突變在50％～60％疾病出現進展的病人的腫瘤細胞中被檢測出來(N EnglJ Med 2005；353:207-8)。第二代EGFR-TKIs，如阿法替尼(Lancet Oncol 2014；15:213-22)和dacomitinib(Cancer 2014；120:1145-54)的開發用以克服一代TKIs產生的耐藥性。它們可以不可逆的共價結合EGFR上797位的半胱氨酸。共價機制被認為可以克服雙突變體所增加的ATP的親和力。然而半胱氨酸-797存在于所有形式的EGFR中。因此這些第二代的化合物，不僅對活性突變和二次突變的EGFR有活性，而且對野生型的EGFR也具有活性。對野生型EGFR的抑制不被認為有助于其臨床療效，而是會導致皮疹和腹瀉的副作用(Curr.Med.Chem.2006,13,3483-3492)。

因此第三代EGFR-TKIs，包括AZD9291(Cancer Discov 2014；4:1046-61),CO-1686(Cancer Res.2013；19:2240-2247)和HM61713(US 2013011213),它們是口服的不可逆的具有突變選擇性的EGFR-TKIs,可以抑制T790M突變和傳統的EGFR突變，而對野生型EGFR沒有作用。它們在T790M陽性腫瘤中有高效，但他們仍然存在一定的毒性，像依然會產生腹瀉，皮疹，惡心甚至高血糖等臨床副作用((J Clin Oncol 2014；32:abstr 8009；J Clin Oncol2014；32:abstr 8010)。很顯然，一個具有更高活性和低毒性的化合物會帶來更大好處。

阿斯利康AZD9291是一種口服的小分子第三代表皮生長因子絡氨酸激酶抑制劑，AZD9291針對耐藥突變T790M和敏感突變位點(19Del和L858R)的特異性結合能力較強，因此對于一線TKI治療后耐藥的非小細胞肺癌患者具有很好的治療效果，但由于其對EGFR野生型也有一定的抑制，因此臨床上會產生腹瀉、皮疹等副作用。

CO1686是一種治療EGFR突變型非小細胞肺癌患者的新型、口服、選擇性抑制劑，它能夠抑制關鍵激活和T790M耐藥突變，它使野生型EGFR信號閑置，并有良好的耐受性，CO1686產生的代謝物對IGF1R及INSR兩個靶標有抑制作用，因而臨床上副作用表現為高血糖。