[發(fā)明專利]一種阿維巴坦中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710968060.6
• 申請日: 2017-10-18
• 公開（公告）號: CN109678855B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戚聿新;李新發(fā);王保林;屈虎;徐欣;鞠立柱
• 申請（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻(xiàn)龍

本發(fā)明公開了一種阿維巴坦中間體的制備方法，具體為一種({[(2S,5R)?2?氨基甲酰基?7?氧代?1,6?二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷?6?基]氧基}磺酰基)四丁基銨鹽(Ⅱ)的制備方法。本發(fā)明以5R?芐氧氨基哌啶?2S?甲酸酯草酸鹽(Ⅲ)為原料，和式Ⅳ胺化物經(jīng)酰胺化制備式Ⅴ化合物，所得化合物Ⅴ經(jīng)羰基化試劑環(huán)脲化得到式Ⅵ化合物，經(jīng)催化氫解脫芐基或取代芐基、三氧化硫絡(luò)合物硫酸酯化、四丁基銨鹽化制備得到最終產(chǎn)物(Ⅱ)。本發(fā)明的方法反應(yīng)條件易于操作，可操作性強，工藝簡潔，成本低，副產(chǎn)物少，反應(yīng)原子經(jīng)濟性高，所得產(chǎn)物(Ⅱ)純度高，收率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿維巴坦中間體的制備方法，具體涉及一種({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基銨鹽的簡便制備方法，屬于醫(yī)藥生物化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

阿維巴坦屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物的非β-內(nèi)酰胺類抑制劑，阿維巴坦能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-內(nèi)酰胺酶，阿維巴坦與各類頭孢和碳青霉烯抗生素聯(lián)合使用時，具有廣譜抗菌活性，尤其是對含有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、含有超量AmpC酶的大腸桿菌以及同時含有AmpC和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌的活性顯著。阿維巴坦(I)的CAS號為1192491-61-4，化學(xué)名稱為[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉，結(jié)構(gòu)式如下式I：

文獻(xiàn)CN103649051A、CN105294690A、CN106866668A、WO2012086241、US8148540、US9284273、US9567335使用5R-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸鹽(Ⅲ)為原料，分別經(jīng)先酰胺化后環(huán)脲化路線或先環(huán)脲化后酰胺化路線制備(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，然后經(jīng)過鈀炭催化氫解脫芐基，三氧化硫絡(luò)合物硫酸酯化，銨鹽化，離子交換制備阿維巴坦(I)，見反應(yīng)路線1。

1、先酰胺化后環(huán)脲化方法利用5R-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸鹽(Ⅲ)和氨氣甲醇溶液或氨水醇溶液酰胺化，得到(2S,5R)-5-芐氧氨基哌啶-2-甲酰胺，氯甲酸-9-芴基甲基酯(FMOC-Cl)或二碳酸二叔丁酯保護哌啶環(huán)的氨基，羰基二咪唑和芐氧胺羰基化反應(yīng)，二乙胺脫去哌啶環(huán)的保護劑，環(huán)脲化得到(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，總收率61.2-89.1％。

該方法酰胺化后存在酰胺基團，進行環(huán)脲化反應(yīng)要求高，不能使用價廉易得的三光氣或雙光氣，因為在三光氣或雙光氣作用下，酰胺基團易于脫水生成氰基，副產(chǎn)物含量高，且難以純化，見反應(yīng)路線2。

即使是使用選擇性高的羰基二咪唑作為環(huán)脲化試劑，也需要使用氯甲酸-9-芴基甲基酯或二碳酸二叔丁酯將哌啶環(huán)的氨基保護，否則，羰基二咪唑和兩個氨基(哌啶環(huán)氨基和芐氧胺氨基)反應(yīng)活性相似，生成在兩個氮原子上引入咪唑羰基的衍生物，兩種衍生物的摩爾比約為1:1，而哌啶環(huán)的咪唑羰基優(yōu)先和其鄰位的甲酰胺基團反應(yīng)，不能得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)品收率低于50％，見反應(yīng)路線3。

而所用氯甲酸-9-芴基甲基酯或二碳酸二叔丁酯保護試劑價格高，并且氯甲酸-9-芴基甲基酯和羰基二咪唑僅提供一個羰基，反應(yīng)原子經(jīng)濟性差，操作過程繁瑣。