[發明專利]一種阿維巴坦中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710968060.6
• 申請日: 2017-10-18
• 公開（公告）號: CN109678855B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 戚聿新;李新發;王保林;屈虎;徐欣;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

1.一種阿維巴坦中間體的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A中和堿A的存在下，式Ⅲ化合物和式Ⅳ胺化物發生酰胺化反應，得式Ⅴ化合物；所述酰胺化反應溫度為30-80℃；

其中，式III化合物中：所述R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、己基、芐基、鄰甲基芐基或對甲基芐基中的一種；

式Ⅳ化合物中：R'為氫、鄰位甲氧基、鄰位甲基、對位甲氧基或對位甲基中的一種；

式Ⅴ化合物中的R'與式Ⅳ化合物中的R'相同；

所述溶劑A為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲氧基環戊烷或甲苯中的一種或兩種以上的混合物；所述堿A為無機堿或有機堿；

(2)于溶劑B中和堿B的存在下，式Ⅴ化合物經羰基化試劑環脲化得式Ⅵ化合物；所述環脲化反應溫度為10-40℃；

其中，式Ⅵ化合物中的R'與式Ⅳ化合物中的R'相同；

所述溶劑B為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲氧基環戊烷、正丁醇、叔丁醇或甲苯中的一種或兩種的混合；所述堿B為有機堿；

(3)于溶劑C中和堿C的存在下，式Ⅵ化合物經催化氫解脫芐基或取代芐基、三氧化硫絡合物硫酸酯化，得產物；然后經四丁基銨鹽化制備得式II化合物；所述催化氫解、硫酸酯化的反應溫度均為10-40℃；所述四丁基銨鹽化反應溫度為10-30℃；

所述溶劑C為異丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或水中的一種或兩種以上的混合物；所述堿C為有機堿。

2.根據權利要求1所述的阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述溶劑A與式Ⅲ化合物的質量比為4-20:1；

步驟(1)所述無機堿為碳酸鉀或碳酸鈉中的一種或兩種的混合，所述有機堿為二芐胺；步驟(1)所述堿A和式Ⅲ化合物的摩爾比為2.0-5.0:1。

3.根據權利要求1所述的阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述式Ⅳ胺化物為二芐胺、二(鄰甲氧基)芐胺、二(對甲氧基)芐胺、二(鄰甲基)芐胺或二(對甲基)芐胺中的一種；

步驟(1)所述式Ⅳ胺化物和式Ⅲ化合物的摩爾比為1-4:1。

4.根據權利要求1所述的阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述溶劑B與式Ⅴ化合物的質量比為4-27:1；

步驟(2)所述堿B與式Ⅴ化合物的摩爾比為2-6:1。

5.根據權利要求1所述的阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述羰基化試劑與式Ⅴ化合物的摩爾比為0.3-3:1。

6.根據權利要求1所述的阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述羰基化試劑為三光氣、雙光氣、羰基二咪唑或二碳酸二叔丁酯中的一種；

所述三光氣和式Ⅴ化合物的摩爾比為0.3-1.5:1；所述雙光氣和式Ⅴ化合物的摩爾比為0.5-2.0:1；所述羰基二咪唑或二碳酸二叔丁酯和式Ⅴ化合物的摩爾比為1.0-3.0:1。

7.根據權利要求1所述的阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述溶劑C與式Ⅵ化合物的質量比為4-20:1；

步驟(3)所述堿C與式Ⅵ化合物的摩爾比為0.1-0.3:1；

步驟(3)所述催化氫解的催化劑為鈀質量含量為5％的鈀碳或鈀質量含量為10％的鈀碳；所述鈀碳中含水量為5-55wt％；步驟(3)所述催化氫解的催化劑的質量是式Ⅵ化合物質量的1.0-20.0％；所述催化氫解所使用的氫氣壓力為0.05-0.30Mpa；

步驟(3)所述三氧化硫絡合物為三氧化硫三甲胺、三氧化硫吡啶或三氧化硫三乙胺中的一種；步驟(3)所述三氧化硫絡合物和式Ⅵ化合物的摩爾比為1.0-2.0:1；

步驟(3)所述四丁基銨鹽化所用四丁基銨源為四丁基氫氧化銨或四丁基醋酸銨；步驟(3)所述四丁基銨鹽化所用四丁基銨源和式Ⅵ化合物的摩爾比為0.8-1.2:1。