[發明專利]喹啉酮磷酸酯衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201710967416.4
• 申請日: 2016-05-09
• 公開（公告）號: CN107602612B
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 馬獻力;張業;余硯成;鄺文彬
• 申請（專利權）人: 桂林醫學院
• 主分類號: C07F9/60
• 分類號: C07F9/60;C07F9/6561;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一種喹啉酮磷酸酯衍生物及其合成方法和應用。該衍生物是取3?甲醛基?6?甲氧基?2(1H)?喹啉酮和(4?氨基?芐基)?磷酸二乙酯溶于乙腈置于厚壁耐壓瓶中，在溫度為120℃下、攪拌反應而得。該衍生物對人肝癌細胞HepG2的抑制活性較常用抗腫瘤藥物5?FU更高，且對人肝正常細胞HL?7702毒性更低。本發明所述衍生物的結構式如下：

本申請是“2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制備方法和應用”的分案申請，原申請的申請日為：2016年5月9日，申請號為：201610299957.X，發明名稱為：2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制備方法和應用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

防治癌癥是人們高度關注的健康問題，新型抗癌藥物的研發是當前藥物研究的熱點。

氨基磷酸酯是天然氨基酸的結構類似物，它們參與有機體的物質代謝、能量轉化、遺傳表達等幾乎所有的生化過程，因此磷酸(酯)基對藥物的改造與修飾成為現代藥學研究的熱點領域之一(Mucha A.；Kafarski P.；Berlicki Y.；J.Med.Chem.,2011,54,5955；Hecker Scott J.；Erion Mark D.；J.Med.Chem.,2008,51,2328；Schultz C.；Bioorg.Med.Chem.,2003,11,885.)，加之堿性磷酸酶在部分癌細胞表面呈高表達狀態，因此，氨基磷酸酯基團的引入和建構被廣泛地應用于抗腫瘤藥物等的設計研究中(HeckerScott J.；Erion Mark D.；J.Med.Chem.,2008,51,2328)。

但現有技術中并未見有在3位上引入功能性基團磷酸酯制備2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物的公開報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一系列結構新穎的2(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物，以及它們的制備方法和應用。

本發明涉及下式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

R₁為氫(H)、甲基(CH₃)、甲氧基(OCH₃)或者是與R₂形成1,2-亞甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；

R₂為氫(H)或者是與R₁形成1,2-亞甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；

R₃為烷基或芳香基。

上述通式(I)中，R₃進一步優選為丁基(CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-)、苯基或取代苯基，其中取代苯基具體可以是對甲苯基、間甲苯基、對氯苯基、對硝基苯基、對氟苯或對三氟甲基苯基等。

上述式(I)所示化合物的制備方法主要包括以下步驟：取式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物溶于有機溶劑中，于加熱條件下進行反應，即得到目標產物粗品；

其中，

R₁為氫(H)、甲基(CH₃)、甲氧基(OCH₃)或者是與R₂形成1,2-亞甲二氧基(CH₂-O-CH₂)；