[發明專利]一種谷胱甘肽的合成方法

在審

• 申請號: 201710966949.0
• 申請日: 2017-10-17
• 公開（公告）號: CN107573402A
• 公開（公告）日: 2018-01-12
• 發明（設計）人: 黃發勛;張銳;雷玉平;吳偉偉;鮑汝楊;汪黎明;李健雄
• 申請（專利權）人: 湖北泓肽生物科技有限公司
• 主分類號: C07K5/037
• 分類號: C07K5/037;C07K1/06;C07K1/02
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及化妝品及醫藥技術領域，具體涉及一種谷胱甘肽的合成方法，尤其涉及一種還原型谷胱甘肽的合成方法。

背景技術

L-谷胱甘肽的英文名稱為Glutathione，簡稱還原型GSH，為白色結晶性固體，其結構如下：

還原性谷胱甘肽現已被證明主要與細胞分化，動物生長及全身抗氧化功能保持有關，特別是與肝組織分化及正常功能的保持有密切關系，被廣泛應用于臨床醫藥、食品工業、化妝品、體育運動等多種生物研究領域。還原型谷胱甘肽是一種小分子的肽，大量存在于生物體中，尤其是肝細胞中，有保護肝細胞膜，促進肝酶活性的作用，并與眾多有毒化學物質結合起到解毒的作用。對藥物中毒，酒精中毒等各種原因引起的肝臟所傷，肝硬化等疾病有很好的療效。但其生產和其提取極為困難，因而價格十分昂貴，主要在醫藥工業使用。同時GSH合成難度也較大，因此國內臨床應用在2004年以前一直依賴于進口，治療費用昂貴。至今國內銷售的生產企業只有十幾家，占市場份額相對較少。隨著谷胱甘肽應用范圍的不斷擴大，谷胱甘肽的市場需求也在不斷的增長，加大研究開發和生產谷胱甘肽的力度具有實際意義。谷胱甘肽最早于1995年由日本協和(KYOWA)發酵株式會社與日本山之內株式會社開始共同研制，1999年，用日本的原料生產的注射用還原型谷胱甘肽在國內上市。有關谷胱甘肽在保肝藥物中的同期銷售排行中，在單品種前100位銷售排行中，2005年，谷胱甘肽排名24位，2006年排名33位，都在前50名以內。

化學合成法生產谷胱甘肽始于七十年代，是將L-Glu, L-Cys和Gly經過一系列化學反應縮合成GSH，大體上是經過基團保護，縮合和脫保護，三個階段目前化學合成法生產工藝比較成熟。但是化學合成方法比較復雜，反應步驟多、反應時間長、成本高、操作復雜、可能會發生消旋而影響活性、環境污染等多種不利因素，所以有關GSH的化學合成研究不如生物合成那么廣泛。而且由于經濟利益的因素，很多有關化學合成GSH的專利和期刊都沒有公開報道。化學合成法主要有以下幾種：

(1)Harington制備方法:

此方法的缺點有:

①由于谷氨酸的α-羧基和γ-羧基選擇性甲酷化比較差，副產物很難分離;

②半胱氨酸羧基酰氯化時巰基沒保護，使得合成二肽和三肽的反應復雜，所以此方法的最終產物的產率很低;

③使用了毒性大、昂貴的碘化磷來還原芐氧羰基。

V igneaud改進了Harington的方法，用胱氨酸替代半胱氨酸，避免了半胱氨酸中巰基的保護。用液氨和金屬鈉取代碘化磷，來還原芐氧羰基。但由于谷氨酸還是采用了Hraington保護法，導致最終產物的產率難以提高，液氨和金屬鈉難以在工業化中大量運用。

(2)King合成法

1957年King等人進一步改進谷胱甘肽的化學合成方法。合成路線如下:

(2)所示的方法較(1)的方法，有了很大的改進，使用了氯甲酸乙酯作為縮合劑，提高了反應的產率。用汞鹽脫保護時，產率只有12.5%，大大降低了整條路線的總產率，而且在最后一步使用汞鹽，導致GSH的重金屬可能超標。

(3)直接合成法:

該工藝半胱氨酸的巰基不保護直接合成半胱氨酰甘氨酸二肽，半胱氨酸極有可能氧化成胱氨酸導致雜質很多，產率不高。

而目前應用最廣的發酵法受限于細胞內發酵的技術，導致產能受限，成本已經無法在根本上降低。

上面介紹的三種化學合成法不是工藝繁瑣就是原料毒性大或者成本高，無法應用于大規模的工業化生產。本專利的研究目的就是利用工藝步驟相對簡化的化學合成法來合成成本低于目前發酵法工藝合成的GSH，而且原料易得，不使用重金屬，能夠大規模生產的工藝。

發明內容

為了解決化學合成法成本高、所用原料毒性大和對環境不友好等難題，本發明提供的方法具有所用原料簡單易得、工藝條件溫和和反應收率較高等優點，其合成方法步驟如下：