[發明專利]負載介孔二氧化硅微球的殼聚糖多孔止血微球的制備方法

在審

• 申請號: 201710963555.X
• 申請日: 2017-10-17
• 公開（公告）號: CN107596432A
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 劉海清;孫遜
• 申請（專利權）人: 福建師范大學
• 主分類號: A61L24/08
• 分類號: A61L24/08;A61L24/02;A61L24/00
• 代理公司: 上?？坡蓪＠硎聞账?特殊普通合伙)31290
• 代理人: 袁亞軍,金碎平

技術領域

本發明涉及高分子多孔材料領域，具體涉及一種負載介孔二氧化硅微球的殼聚糖多孔止血微球的制備方法。

背景技術

殼聚糖是一種可生物降解的帶正電荷的多糖，它具有來源豐富、結構穩定、生物相容性、生物降解、安全無毒、廣譜抗菌等優點。由于其優異的生物相容性，組織或粘膜粘附性，以及疾病治療功能，包括止血，抗微生物，抗腫瘤和抗炎活性，因此它是優良的生物醫用材料的原材料，已經被用做傷口敷料。

由于其生物相容性和穩定性，二氧化硅材料在生物材料領域，特別是介孔二氧化硅微球領域得到了越來越多的認可。具有較高孔隙率和較大表面積，孔半徑分布明確，吸附性能好等特點的介孔二氧化硅納米粒子(MSN)在提高止血效果方面應具有很大的優勢。同時，高濃度的極性硅烷醇基團和MSN表面的負電荷可以激活凝血因子XII和其他凝血蛋白，也有利于血液凝固。總的來說，MSN是一個很有前途的止血劑。

中國專利CN102772820A公開了一種烷基改性殼聚糖/介孔二氧化硅復合快速止血粉的制備方法，該方法包括如下操作：1)烷基改性殼聚糖制備；2)介孔二氧化硅顆粒制備；3)復合快速止血粉制備：將烷基改性殼聚糖溶于乙酸水溶液中，加入聚乙二醇20000，溶解后加入步驟2)制備的介孔二氧化硅顆粒，室溫攪拌，將沉淀物冷凍干燥后懸浮于二甲基亞砜中，調pH值，離心、用去離子水洗滌后冷凍干燥，得到烷基改性殼聚糖/介孔二氧化硅復合快速止血粉。但是該專利的方法在制備復合止血粉的過程中，不易控制介孔二氧化硅顆粒在烷基改性殼聚糖中的分散；另外，介孔二氧化硅顆粒容易被烷基改性殼聚糖完全包覆，減弱或損失介孔二氧化硅的止血性能。

發明內容

針對現有技術中的缺陷，本發明的目的是提供一種負載介孔二氧化硅微球的殼聚糖多孔止血微球的制備方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種負載介孔二氧化硅微球的殼聚糖多孔止血微球的制備方法，其包括如下步驟：

分別制備分散相和連續相；

將所述分散相滴加入連續相中，均質攪拌成乳液；

將所述乳液進行熱致相分離后，加入預冷的相反轉溶液，得到殼聚糖多孔微球；

將所述殼聚糖多孔微球加入含有十六烷基三甲基溴化銨和氫氧化鈉的水溶液中，滴加正硅酸乙酯，在80℃下進行反應后，依次洗滌、中和和干燥，得到所述負載介孔二氧化硅微球的殼聚糖多孔止血微球；

其中，所述分散相的制備方法為：將殼聚糖溶于稀酸中，得到殼聚糖溶液；所述連續相的制備方法為：將乳化劑與水不溶性有機溶劑混勻，即可。

作為優選方案，所述稀酸為醋酸溶液，所述醋酸溶液的質量分數為1～2％。

作為優選方案，所述殼聚糖溶液的質量分數為1～2％。

作為優選方案，所述有機溶劑選自石油醚、液體石蠟中的一種或兩種。

作為優選方案，所述乳化劑為油包水型乳化劑。

作為優選方案，所述油包水型乳化劑選自司班-80和吐溫-60中的一種或兩種。

作為優選方案，所述熱致相分離的溫度為-196℃。

作為優選方案，所述相反轉溶液為無水乙醇，所述無水乙醇的預冷溫度為-20℃。無水乙醇是殼聚糖的凝固再生劑，同時又能溶解水、乳化劑和有機分散相。使用-20℃的乙醇是為了使在-196℃形成的殼聚糖冰粒仍然維持冰粒形態，而不會融化。

作為優選方案，在含有殼聚糖多孔微球、溴化十六烷基三甲銨、氫氧化鈉和正硅酸乙酯的水溶液中，溴化十六烷基三甲銨的質量分數為0.2～0.5％，氫氧化鈉的質量分數為0.05～0.06％，正硅酸乙酯的體積分數為0.6～1.2％。

作為優選方案，所述中和的操作使用無水乙醇和質量分數為37％鹽酸的混合溶液，其中，無水乙醇和鹽酸的體積比為100：1。

本發明通過乳液法，熱致相分離和反相再生相結合，無需交聯劑和致孔劑，將多孔結構引入殼聚糖止血微球中，再通過表面活性劑模板法，在殼聚糖微球表面和內部孔壁上生成介孔二氧化硅。此結構特征有利于將殼聚糖與二氧化硅多孔止血材料的物理止血機理相結合以大幅提升殼聚糖的止血能力。

與現有技術相比，本發明具有如下的有益效果：

1、殼聚糖未被改性，保留了盡可能多的胺基；殼聚糖上的胺基在生理體液中呈正電性，可以通過靜電作用吸引血液中呈負電性的紅細胞，從而引起紅細胞大量聚集，使血栓快速增大，胺基越多，止血越快；

2、殼聚糖多孔微球的形成不需要添加交聯劑和致孔劑，既避免了交聯劑可能帶來的生物毒性也不會引入雜質，工藝簡單，易于操作；