[發明專利]具有刺猬通路拮抗劑活性的1,3,4-噻二唑雜環化合物

有效

• 申請號: 201710962744.5
• 申請日: 2017-10-16
• 公開（公告）號: CN109666028B
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發明（設計）人: 張小虎;鄭計岳;馬海闊;田盛
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/454;A61K31/4545;A61K31/506;A61K31/496;A61K31/501;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明揭示了一種具有刺猬通路拮抗劑活性的1,3,4?噻二唑雜環化合物，具有通式I所示的結構：本發明的一種具有刺猬通路拮抗劑活性的1,3,4?噻二唑雜環化合物，能夠通過刺猬通路拮抗阻斷腫瘤細胞轉移再生，具有明顯的抗腫瘤作用。

技術領域

本發明涉及醫藥合成技術領域，尤其涉及一種具有刺猬通路拮抗劑活性的1,3,4-噻二唑雜環化合物。

背景技術

惡性腫瘤是危害人類健康的最主要疾病之一，全球每年惡性腫瘤新發病例約1090萬，而每年因惡性腫瘤而死亡的患者約670萬。抗腫瘤藥物研發近些年經歷了巨大變化，以前臨床治療上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥等缺點。近年來隨著生命科學研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞周期的調控、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正逐步被闡明。以一些與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物篩選靶點，發現選擇性作用于特定靶點，同時具備高效、低毒性質的新型先導化合物已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。曲妥珠單抗(trastuzumab)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)以及埃羅替尼(erlotinib)等靶向藥物的成功上市就是典型的例子。

轉移與再生是惡性腫瘤的特點，也是治療惡性腫瘤的難題。即使是新一代的靶向藥物也對腫瘤的轉移與再生療效甚微。基于此，近年來Hedgehog(Hh)信號通路-刺猬通路的研究受到了科學界越來越多的重視，這不僅是因為Hh信號通路異常活化在許多腫瘤包括基底細胞癌、腦腫瘤、乳腺癌、前列腺癌和一些消化系統惡性腫瘤的發生發展過程都起了舉足輕重作用，更重要的是，Hh信號通路是胚胎發育通路，對調控腫瘤干細胞，因而控制腫瘤轉移與再生有重要作用。

Hedgehog信號通路是一個高度保守的細胞間信號轉導系統，1980年在果蠅中發現，由于果蠅的該通路基因突變可導致幼蟲體表現出許多形似刺猬的刺突,故命名為刺猬通路Hedgehog(Hh)。Hh信號通路由Hh配體、兩個跨膜蛋白受體patched membrane receptor(PTCH)和smoothened transmembrane protein(SMO)及下游轉錄因子Gli蛋白等組成。PTCH和SMO是位于靶細胞膜上的兩種跨膜蛋白，其中PTCH是由抑癌基因PTCH編碼的12次跨膜蛋白，是一種細胞表面受體，具有隔離和轉導Hh的雙重作用。SMO是一個7次跨膜蛋白,結構上與G蛋白偶聯受體家族高度相似，具有轉導Hh信號的作用。PTCH和SMO在Hh信號傳遞過程中起到受體的作用，其中PTCH為Hh的受體。當不存在Hh時，PTCH阻止SMO轉位到細胞膜，從而抑制SMO的活性，進而抑制下游基因的轉錄表達；當存在Hh信號時，Hh與PTCH結合，誘導SMO羧基端的多個絲/蘇氨酸殘基發生磷酸化，導致SMO在細胞表面聚集并激活，激活的SMO與驅動蛋白樣分子Costal2(Cos2)及絲/蘇氨酸激酶fused(Fus)、Suppressor offused(Sufu)形成復合物并從微管上解離出來，以全長的形式發揮轉錄激活作用，最終引起鋅指樣轉錄因子Gli活化，而后者進入細胞核內引起靶基因的轉錄。因此，在Hh信號通路中，Hh是該信號通路的起點，而Gli作為轉錄因子是該信號通路的終點，Hh與SMO作為激動因子，PTCH作為抑制因子，調控著信號通路的活性。

跨膜蛋白受體SMO作為Hh信號通路的關鍵成員，是Hh信號通路中的信息轉換器，它能夠把細胞外的Hh信號轉換成細胞內的Gli1信號，從而啟動細胞核內基因的轉錄，對Hh信號通路具有激活作用。絕大多數與Hh細胞通路激活相關的腫瘤細胞的發生、發展過程中均存在著SMO的功能性突變。小分子SMO蛋白拮抗劑通過對抗SMO而特異性阻斷Hh信號通路，而Hh信號通路在正常成體處于失活狀態，所以拮抗劑對機體的其他部位不會產生副作用，這是腫瘤的靶向性治療可行性的理論基礎。因此，SMO蛋白已經成為當前抗腫瘤藥物研發中最令人關注的靶點之一，靶向SMO蛋白的小分子拮抗劑的合成也成為國際上各大制藥公司的研發熱點。