[發明專利]具有刺猬通路拮抗劑活性的1,3,4-噻二唑雜環化合物

有效

• 申請號: 201710962744.5
• 申請日: 2017-10-16
• 公開（公告）號: CN109666028B
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發明（設計）人: 張小虎;鄭計岳;馬海闊;田盛
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/454;A61K31/4545;A61K31/506;A61K31/496;A61K31/501;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

1.一種具有刺猬通路拮抗劑活性的1,3,4-噻二唑雜環化合物，具有通式I所示的結構：

其中，

m為1,2,3或4；

n為0或1；

R₁選自氫原子、鹵素、甲基、三氟甲基、羥基、巰基、乙基、甲氧基及環丙基；

R₂為下列基團中的一種：

A1選自未被取代的或被1-4個R₁₀取代的含有1-3個 雜原子的五元雜芳環及六元雜芳環，所述雜原子選自O、N及S，或者A1為未被取代或被1-4個R₁₀取代的

L為-CH₂O-、-CH(CH₃)O-、-CH₂S-、-CH₂NH-、-(CH₂)₂-及-HC＝CH-基團中的一種；

U選自未被取代的或被1-2個R₁₁取代的含有1-3個 雜原子的五元或六元雜芳環及六元芳環，所述雜原子選自O、N及S；

R₁₀、R₁₁分別選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、羥基、氨基、巰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基及C_3-6環烷基；

L與1,3,4-噻二唑在U上為鄰位取代關系。

2.根據權利要求1所述的1,3,4-噻二唑雜環化合物，其特征在于：A1為未被取代或被1-4個R₁₀基團取代的下列基團中的一種：

3.根據權利要求1所述的1,3,4-噻二唑雜環化合物，其特征在于：U為未被取代或被1-2個R₁₁基團取代的下列基團中的一種：

4.下列1,3,4-噻二唑雜環化合物：

5.一種藥物組合物，包括作為活性成分的根據權利要求1-4中任何一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。

6.根據權利要求1-4中任何一項所述的化合物或根據權利要求5所述的組合物在制備治療Hedgehog信號通路介導的疾病的藥物的應用，其特征在于：所述疾病包括鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、頭頸鱗狀上皮癌、甲狀腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纖維瘤、黑色素瘤、基底細胞癌、前列腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性和非進行性貧血、自發性或原發性血小板增多癥、特發性骨髓纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、肝纖維化、肝硬化、糖尿病性視網膜病、巨球蛋白血癥、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生異常綜合癥、骨髓增殖性病癥、腦瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、許旺細胞瘤、原發性神經外胚瘤、垂體瘤中的一種或幾種的組合。