[發明專利]一種氘代的氮唑醇類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710955700.X
• 申請日: 2017-10-14
• 公開（公告）號: CN109666019B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 李爽;朱允濤
• 申請（專利權）人: 朱允濤
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07F9/6558;C07B59/00;A61K31/4439;A61K31/675;A61P31/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了如式(I)所示的氘代氮唑醇類化合物及其可藥用鹽和前藥的制備方法和用途。本發明所述的氘代氮唑醇類化合物具有較好的抗真菌活性同時具有較好的代謝穩定性，可用于制備抗真菌藥物。

技術領域

本發明涉及抗真菌藥物合成，具體涉及一種氘代氮唑醇類化合物及其前藥和藥學上可接受的鹽的制備方法和其在治療或預防真菌感染方面的應用。

背景技術

深部真菌感染現已成為艾滋病和腫瘤等重大疾病死亡的主要原因，但就目前臨床應用的抗真菌藥物而言，存在副作用大、抗菌譜窄、易產生耐藥性等問題，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌藥物十分缺乏，遠不能滿足治療需要。VT-1161、VT-1129和VT-1598是由美國VIAMET公司開發的抗真菌藥物，目前處于臨床前研究階段，其結構如下所示：

該類化合物主要作用于真菌細胞的CYP51靶點，與以往的三氮唑類抗真菌藥物相比具有抗菌譜更廣，毒性低，安全性高及選擇性好等優點，但是VT-1161、VT-1129和VT-1598在藥效和藥代動力學性質方面仍有很大的改進空間。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中藥效與藥代動力學的不足，提供一種氘代氮唑醇類化合物或其可藥用鹽。

本發明的第二個目的，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含第一方面所述的氘代氮唑醇類化合物或其可藥用鹽。

本發明的第三個目的，提供所述的氘代氮唑醇類化合物或其可藥用鹽的制備方法。

本發明的第四個目的，本發明提供了如第二方面所述的藥物組合物在制備抗真菌感染藥物方面的用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

一種氘代氮唑醇類化合物或其可藥用鹽，化學結構如式(I)所示：

其中：

R1-R12為氫原子或氘原子；

R13分別選自C1～C6烷基、鹵素取代烷基、苯基、吡啶基、C1～6烷基取代的苯基或吡啶基、鹵素取代的C1～6烷基取代的苯基或吡啶基、鹵素取代的苯基或吡啶基、硝基取代的苯基或吡啶基、氰基取代苯基或吡啶基、三氟甲基取代的苯基或吡啶基；

R14和R15分別選自氘原子、氫原子或、鹵素；

R16為氫原子或磷酸基；

X代表N或CH；

Y代表或無取代；

Z代表O或S。

優選地，氘在氘取代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量(0.015％)，較佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

更優選地，所述的氘代氮唑醇類化合物選自式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示化合物：

其中，R1-R12分別選自氫原子或氘原子；

R13選自甲苯、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、二氟甲基取代苯基、三氟甲氧基取代苯基、鹵素取代苯基、氰基取代吡啶，Z為氧原子或硫原子；

其中，R7-R10分別選自氫原子或氘原子，R17為三氟甲基或三氟甲氧基。

上述的化合物中所述的R13基團中的苯基或吡啶基為氘代苯基或氘代吡啶。

所述的化合物包含R型異構體或S型異構體，所述的R型異構體為：