[發明專利]核磁共振顯像化合物、核磁共振顯像劑及應用、以及核磁共振成像方法

有效

• 申請號: 201710955020.8
• 申請日: 2017-10-13
• 公開（公告）號: CN107663228B
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發明（設計）人: 劉潛;張亞卓;楊瀟驍;高華;李儲忠
• 申請（專利權）人: 北京市神經外科研究所
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K49/14
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

一種訂書肽類化合物或其藥學上可接受的鹽、核磁共振顯像劑及應用、以及核磁共振成像方法。所述訂書肽類化合物具有式(I)所示的通式結構，其中，R₁、R₂、R₃、Ln、Xaa如說明書所定義。所述訂書肽類核磁共振顯像化合物，其能夠穿透細胞膜，進入細胞核，與位于細胞核內的雌激素受體進行結合，特異性靶向選擇性的進行細胞內顯像。

技術領域

本發明涉及核磁共振顯像化合物、核磁共振顯像劑及應用、以及核磁共振成像方法。

背景技術

雌激素能夠調節正常組織和細胞生長、復制、發育、分化等多種生理過程，還參與多種腫瘤的發生和發展。雌激素主要通過雌激素受體(estrogen receptor，ER)α和β這兩種ER亞型作用于細胞。異常的雌激素信號轉導可以促進多種腫瘤的發生和發展。雌激素和雌激素受體是影響乳腺癌、子宮內膜癌和垂體腺瘤等多種激素敏感性腫瘤生物學行為的重要因素，并且是多種腫瘤的重要藥物靶點。垂體腺瘤占所有腦腫瘤的10-15％，是顱內第二大腫瘤。無功能腺瘤(NFPA)是最常見的亞型，缺乏明顯的激素相關臨床癥候群，發現時多為大腺瘤或巨大腺瘤。臨床表現多為腫瘤壓迫癥狀，主要損害患者視力及內分泌功能，嚴重影響患者生活質量，給家庭及社會造成重大的疾病負擔。目前的治療主要以手術為主，相當一部分患者手術效果不佳，術后有殘留及復發，是目前神經科難以突破的一個問題。前期利用表達譜芯片和蛋白質組學均證實雌激素受體相關通路為無功能垂體腺瘤中關鍵通路，并且利用組織芯片大樣本實驗證實，超過70％的垂體腺瘤患者雌激素受體高表達。因此，雌激素受體是無功能垂體腺瘤的潛在藥物治療的重要靶點。然而，由于腦部腫瘤位置的特殊性，無法做到像其他部位實體腫瘤通過活檢檢測受體表達從而指導靶向藥物治療，因此如何實時無創進行分子水平的顯像診斷，事先了解腦內病灶中雌激素受體的表達水平，是垂體腺瘤藥物治療需要解決的關鍵臨床問題。然而，在現有技術中，尚不能夠準確實時無創檢測腦內雌激素受體的分布密度。

CN106366075A公開了一種苯甲酰胺甲基吡咯烷類核磁共振顯像化合物，并報道了該類化合物能夠特異性的與多巴胺D₂受體結合，靶向識別多巴胺D₂受體，多巴胺D₂受體在PRL型垂體腺瘤中存在高表達，可應用于對垂體腺瘤磁共振檢測或核磁共振檢測中。但是，該類苯甲酰胺甲基吡咯烷類核磁共振顯像化合物無法穿透細胞膜而進入細胞核內部進行顯像。

發明內容

本發明提供一種新型的訂書肽類核磁共振顯像化合物，其能夠穿透細胞膜，進入細胞核，與定位于細胞核內的雌激素受體進行結合，特異性靶向選擇性的進行細胞內顯像。

本發明一方面提供一種式(I)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽：

其中，

R₁選自：亞烷基；

R₂選自：氫、氨基和下式(II)所示的基團、下式(III)所示的基團、下式(IV)所示的基團；

其中，X₁選自：亞烷基；

R₃選自：氨基、烷酰氨基、羧基、酰甲胺、酰乙胺；

Xaa選自：甘氨酸殘基、丙氨酸殘基、β-氨基丙酸殘基、γ-氨基丁酸殘基、6-氨基己酸殘基、或缺失；

Ln選自：Gd或Eu；

Glu為谷氨酸殘基，Lys為賴氨酸殘基，His為組氨酸殘基，IIe為異亮氨酸殘基，Leu為亮氨酸殘基，Arg為精氨酸殘基，Asp為天冬氨酸殘基，Ser為絲氨酸殘基，S₅為(S)-α-戊烯基丙氨酸殘基；