[發明專利]D構型T7多肽修飾的脂質材料、其中間體、藥物遞送系統及它們的制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710954367.0
• 申請日: 2017-10-13
• 公開（公告）號: CN109701028A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 何勤;唐嘉婧;邱悅;余倩雯;李曼;張志榮
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K9/127;A61P35/00
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

一種D構型T7多肽修飾的脂質材料、其中間體、藥物遞送系統及它們的制備方法和用途。將D構型T7多肽D(HRPYIAH)作為靶向配體用于修飾脂質材料，用于藥物遞送系統，特別是用于制備脂質體，能夠賦予更好的腫瘤靶向性，將藥物靶向遞送至腫瘤部位，實現腫瘤的靶向治療。

技術領域

本發明涉及一種D構型T7多肽修飾的脂質材料、其中間體、藥物遞送系統及它們的制備方法和用途。

背景技術

近年，隨著人類生存環境的惡化，誘發癌癥的因素越來越多，癌癥的發病率和死亡率呈現逐年上升趨勢。大量研究研究表明，腫瘤治療的關鍵在于將足夠量的藥物遞送到腫瘤部位，同時降低在正常組織的分布，將損害降到最低。本領域的研究重點之一在于尋找可特異性與腫瘤細胞或者腫瘤微環境結合的物質，實現增加藥物靶向性，以實現高效低毒的治療效果。

轉鐵蛋白受體(transferrin receptor)在分裂活躍的細胞上表達水平很高，在腫瘤細胞上每個細胞能達到1萬-10萬個分子，而在非增殖細胞上很少表達，甚至檢測不到。以轉鐵蛋白受體作為靶點的治療策略在抗癌藥、蛋白質以及基因治療藥物上顯示出了很大潛能。

L構型T7多肽_L(HAIYPRH)是一條包含7個氨基酸的小分子多肽，其具有靶向轉鐵蛋白受體的能力。

發明內容

將L構型T7多肽_L(HAIYPRH)逆序并以D構型的氨基酸替代后，獲得D構型T7多肽_D(HRPYIAH)。現有技術中尚未見有關D構型T7多肽_D(HRPYIAH)的研究報道。本發明人研究發現，與L構型T7多肽_L(HAIYPRH)相比，D構型T7多肽_D(HRPYIAH)在血漿中具有極高的穩定性以及更高的與轉鐵蛋白受體的親和力。

另一方面，本發明人發現，將D構型T7多肽_D(HRPYIAH)作為靶向配體用于修飾脂質材料，將其用于藥物遞送系統，特別是用于制備脂質體，能夠賦予更好的腫瘤靶向性，將藥物靶向遞送至腫瘤部位，實現腫瘤的靶向治療。

鑒于此，一方面，本發明提供一種D構型T7多肽修飾的脂質材料，其特征在于，多肽鏈D(HRPYIAH)-(X)0-1的右端氨基酸(即X側的羧酸端氨基酸)通過聚乙二醇鏈連接于脂質材料上，其中，H為組氨酸殘基，R為精氨酸殘基，P為脯氨酸殘基，Y為酪氨酸殘基，I為異亮氨酸殘基，A為丙氨酸殘基，X為提供巰基、氨基或羧基的氨基酸殘基或含2-15個氨基酸殘基的肽序列，X優選為半胱氨酸殘基、天冬氨酸殘基、谷氨酸殘基、賴氨酸殘基；

下標D表示T7多肽序列(HRPYIAH)中的各個氨基酸殘基均為D構型氨基酸殘基；下標0-1表示X為可選的結構部分。

其中，HRPYIAH 7個氨基酸殘基組成的多肽序列是所述D構型T7多肽修飾的脂質材料中具有功能性的多肽序列，其他氨基酸作為連接基團。

在上述D構型T7多肽修飾的脂質材料中，可選地，所述聚乙二醇鏈相對應的聚乙二醇的分子量為200～5000；可選地，所述的聚乙二醇的分子量為1000-3500；可選地，所述的聚乙二醇的分子量為2000；

可選地，所述脂質材料為選自磷脂類脂質材料、膽固醇類脂質材料中的一種或多種；

可選地，所述磷脂類脂質材料為選自膽堿磷脂、甘油磷脂、乙醇胺磷脂、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂和磷脂酸的一種或多種；

可選地，所述膽堿磷脂包括：單酰基磷脂酰膽堿和二酰基磷脂酰膽堿；

可選地，所述單酰基磷脂酰膽堿包括：單硬脂酰基磷脂酰膽堿、單棕櫚酰基磷脂酰膽堿、單油酰基磷脂酰膽堿、單肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿、單月桂酰基磷脂酰膽堿、單花生酰基磷脂酰膽堿、單亞油酰基磷脂酰膽堿；