[發明專利]一種高選擇性的4-（4-氨基苯基）嗎啡啉-3-酮的合成方法

有效

• 申請號: 201710948414.0
• 申請日: 2017-10-12
• 公開（公告）號: CN109651286B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 戚聿新;劉月盛;鞠立柱;錢余鋒;楊嘉民
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種高選擇性的4?(4?氨基苯基)嗎啡啉?3?酮的合成方法。該方法用對硝基鹵苯和2?氨基乙氧基乙酸酯于堿存在下縮合制備2?(4?硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯，然后于溶劑和加氫催化劑作用下經氫化還原得到2?(4?氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯，再經分子內脫醇環化生成4?(4?氨基苯基)嗎啡啉?3?酮。本發明的反應路線反應選擇性高，各步反應選擇性高達99.0％以上，總收率高達96.0％。所用原料價廉易得，分離過程少，工藝路線簡潔，廢水量少，反應原子經濟性高，過程綠色環保。

技術領域

本發明涉及一種嗎啡啉-3-酮衍生物的合成方法，尤其涉及一種高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮的合成方法，屬于醫藥生物化工技術領域。

背景技術

利伐沙班，英文名為Rivaroxaban，是一種新的口服抗凝藥物，通過口服吸收，療效長久，用于防治靜脈血栓，治療范圍寬且無需常規凝血功能監測。為拜耳公司研發的全球第一個直接Xa因子抑制劑，于2011年獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市。臨床上主要用于預防髖關節和膝關節置換術后患者深靜脈血栓和肺血栓的形成，也可以預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀動脈綜合癥復發風險。利伐沙班的結構如式I所示：

合成利伐沙班的關鍵中間體是4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)，目前4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的主要合成路線如下：

1、利用對氨基碘苯經溴芐保護得到N，N-二芐基對氨基碘苯，然后和嗎啡啉-3-酮反應制備4-(4-二芐基氨基苯基)嗎啡啉-3-酮，氫解脫芐基得到4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮，參見中國專利文獻CN101772496A，描述為如下合成路線1：

合成路線1

該方法原料對氨基碘苯價格昂貴，和嗎啡啉-3-酮反應所用催化劑和堿性二胺配體的量大，總收率低，原子經濟性差，廢水量大，無工業化生產價值。

2、利用N-(2-羥基乙基)苯胺于高濃度氫氧化鈉溶液中，和氯乙酰氯經反應制備4-苯基嗎啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)嗎啡啉-3-酮，還原后得到4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮，參見中國專利文獻CN102822167A，描述為如下合成路線2：

合成路線2

該方法先形成嗎啡啉-3-酮，然后使用混酸硝化時，廢水量大，不利于環保，另外硝化反應選擇專一性差，存在鄰位硝化副產物和嗎啡啉-3-酮開環副產物，難以徹底分離，最終導致利伐沙班雜質較多。

3、利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯為原料，經縮合、環合得到4-苯基嗎啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)嗎啡啉-3-酮，還原后得到4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮，參見中國專利文獻CN103804221A，描述為如下合成路線3：

合成路線3

該方法利用苯胺而不是對硝基苯胺為原料，和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯縮合生成相應的酰胺化合物，然后環合得到4-苯基嗎啡啉-3-酮，但是原料氯乙基氧基乙酰氯、溴乙基氧基乙酰氯價格較高，另外存在混酸硝化的不足。

4、利用對硝基氟苯和嗎啡啉-3-酮于強堿氫化鈉、N-甲基吡咯烷酮(溶劑，又名NMP) 作用下制備4-(4-硝基苯基)嗎啡啉-3-酮，收率僅為17.6％，參見CN1262551A，描述為如下合成路線4：

合成路線4