[發明專利]一種高選擇性的4-（4-氨基苯基）嗎啡啉-3-酮的合成方法

有效

• 申請號: 201710948414.0
• 申請日: 2017-10-12
• 公開（公告）號: CN109651286B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 戚聿新;劉月盛;鞠立柱;錢余鋒;楊嘉民
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，包括步驟：

(1)于堿作用下，對硝基鹵苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)經縮合反應，過濾除去鹽，回收過量的2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)，得2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)，直接用于步驟(2)加氫；

其中，X為Cl、Br或I；R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基；

所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、醋酸鉀、醋酸鈉之一或組合；

(2)2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)于溶劑A和加氫催化劑作用下，經氫化還原，反應完畢，過濾回收加氫催化劑，所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)濾液用于步驟(3)；

所述溶劑A為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或四氫呋喃之一或組合；

(3)將所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)濾液滴加至一定溫度的溶劑B中,同時回收溶劑A，經分子內脫醇環化生成4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)；

所述溶劑B為甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或環丁砜之一或組合；所述脫醇環化反應溫度為80-150℃。

2.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述對硝基鹵苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)的摩爾比為1:1～10。

3.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述縮合反應溫度為80-150℃。

4.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述縮合反應溫度為90-120℃。

5.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述縮合反應溫度為100-110℃。

6.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述溶劑A和2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的質量比為(2.0-15.0)：1。

7.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述加氫催化劑為鈀炭或蘭尼鎳。

8.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述氫化還原反應溫度為25-100℃，氫氣壓力為1-5個大氣壓。

9.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述氫化還原反應溫度為45-60℃，氫氣壓力為2-4個大氣壓。

10.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述溶劑B的溫度為80-150℃。

11.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述溶劑B的溫度為90-120℃。

12.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述溶劑B與2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)的質量比為2～10:1。

13.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述脫醇環化反應溫度為90-120℃。

14.如權利要求1所述的高選擇性的4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步驟如下：

向接有攪拌器、溫度計、冷凝管的500毫升四口燒瓶中，加入70.5克對硝基氟苯，266.5克2-氨基乙氧基乙酸甲酯，75.0克碳酸鉀，加熱，100-105℃攪拌反應4時，冷卻至20-25℃，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次，每次50克；合并濾液，濾液先常壓蒸餾回收二氯甲烷，再減壓蒸餾回收2-氨基乙氧基乙酸甲酯，剩余物為128.2克2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸甲酯,收率為100％，GC純度為99.8％，直接轉移至500毫升不銹鋼壓力釜中，并用300克甲醇洗滌原燒瓶，洗滌液一并轉移至壓力釜中，加入0.9克質量含量為5％鈀碳催化劑含水50％，氮氣置換3次后，于內溫50-55℃，氫氣壓力2-3個大氣壓下，攪拌反應4小時，冷卻至室溫，過濾回收催化劑，用20克甲醇洗滌濾餅，將所得濾液2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸甲酯轉移至恒壓低液漏斗中；在另一個接有攪拌器、溫度計、蒸餾裝置的500毫升四口燒瓶中，加入200克甲苯，加熱至內溫90-100℃，滴加恒壓滴液漏斗中的濾液，同時蒸餾出甲醇，2小時滴畢，此后，90-100℃攪拌反應3小時，稍冷卻，減壓蒸餾回收甲苯，向所得剩余物中加入280克異丙醇，2.0克活性炭，回流脫色1小時，趁熱過濾，濾液冷卻結晶，過濾，干燥，得到92.2克4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮。