[發明專利]SUN2蛋白、其制藥用途及藥物

在審

• 申請號: 201710948296.3
• 申請日: 2017-10-12
• 公開（公告）號: CN109646678A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 周兆才;焦石
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00;C12Q1/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明涉及SUN2蛋白、其制藥用途及藥物。具體而言，本發明涉及減少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白參與細胞骨架重排的活性減弱或喪失的試劑在制備治療受益于M1型巨噬細胞增多的疾病的藥物中的用途，或在制備促進巨噬細胞的M1極化或去腫瘤相關巨噬細胞極化的藥物中的用途，或在制備增強炎癥反應或抗腫瘤免疫的藥物中的用途。本申請通過減少SUN蛋白水平和/或SUN2蛋白活性而增強免疫反應和抗腫瘤免疫，實現受益于M1型巨噬細胞增多的疾病的預防和治療。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體涉及SUN2蛋白、其制藥用途及藥物。

背景技術

巨噬細胞參與組成人體抗體外界危險信號的第一道防線，參與穩態維持，代謝調控等多個生理過程。受到微環境影響，循環系統中的單核細胞極化為巨噬細胞。巨噬細胞形態和功能多樣，在天然免疫和獲得性免疫中都發揮著至關重要的作用。巨噬細胞主要分為兩類，即促炎的M1型以及抗炎的M2型。在GM-CSF或Th1細胞因子如γ干擾素以及LPS的刺激下，巨噬細胞極化為M1型巨噬細胞。M1型巨噬細胞可以產生諸如IL-6、IL-12、IL-23以及TNFα的促炎細胞因子，抑制周圍細胞的增殖并損傷鄰近組織。由此，M1型巨噬細胞在炎癥反應和抗腫瘤免疫中發揮重要作用。相反，在M-CSF或Th2細胞因子如IL-4以及IL-13的刺激下，巨噬細胞極化為M2型巨噬細胞。M2抑制炎癥反應并促進傷口修復和組織愈合。M1-M2型巨噬細胞的極化在體內受到精密調控，多種疾病和炎癥與巨噬細胞極化的失調有關。

巨噬細胞不僅在免疫應答和組織損傷修復中發揮作用，在腫瘤發生中也起著至關重要的作用，其中腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)在炎癥癌癥轉化過程中發揮重要作用。在腫瘤發生早期，腫瘤相關巨噬細胞具有M1型巨噬細胞的促炎癥表型，而在腫瘤發生晚期，腫瘤相關巨噬細胞轉化呈現出M2型巨噬細胞的表型，增強免疫抑制反應。總體上，腫瘤相關巨噬細胞促進了腫瘤生長，在多數實體腫瘤中，如：乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌中都存在較多的腫瘤相關巨噬細胞，并與相關腫瘤的轉移及預后較差有關。

細胞核膜作為分隔細胞核與細胞其余部分的隔斷物，在細胞生理過程中都發揮著重要作用，包括細胞骨架硬度的維持以及細胞核遷移。細胞核與細胞質通過連接細胞骨架和細胞核骨架的LINC復合物傳導機械力。該復合物由具有進化上保守的SUN結構域及KASH結構域的蛋白組成。SUN蛋白是II型膜蛋白，其結構由N端結構域，跨膜結構域以及保守的SUN結構域組成。SUN蛋白的N端結構域位于細胞核內，與lamina及染色質結合蛋白相互作用。SUN結構域位于細胞核雙層核膜的內腔中，與KASH蛋白的KASH結構域結合，兩者形成異源三聚體。SUN-KASH復合物是細胞核膜上進行機械力傳導的重要組分，對細胞遷移和極化都起到重要作用。在人體中，SUN蛋白以及KASH蛋白的突變與包括核纖層蛋白綜合征、共濟失調、早老癥、無腦回畸形等疾病相關。最近的研究表明SUN2可能受到干擾素的調控。

發明內容

本發明第一方面提供一種減少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白參與細胞骨架重排的活性減弱或喪失的試劑在制備治療受益于M1型巨噬細胞增多的疾病的藥物中的用途。

本發明第二方面提供一種減少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白參與細胞骨架重排的活性減弱或喪失的試劑在制備促進巨噬細胞的M1極化或去腫瘤相關巨噬細胞極化的藥物中的用途。

本發明第三方面提供一種減少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白參與細胞骨架重排的活性減弱或喪失的試劑在制備增強炎癥反應或抗腫瘤免疫的藥物中的用途。

在一個或多個實施方案中，所述減少SUN2蛋白水平的試劑包括：

(1)提高CK2激酶表達水平的試劑；

(2)提高E3泛素連接酶表達水平的試劑；和

(3)抑制SUN2基因表達或降低其表達水平的試劑。