[發(fā)明專利]一種帕布昔利布的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710945480.2
• 申請日: 2017-10-12
• 公開（公告）號: CN107722003B
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉振騰;王軍;付艷肖;孫運(yùn)貝;王立標(biāo)
• 申請（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)恒欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物帕布昔利布的合成方法。本發(fā)明提供了一種新的帕布昔利布的合成方法，以化合物4為起始原料，與化合物5在有機(jī)溶劑中發(fā)生成環(huán)反應(yīng)制得化合物3，然后化合物3與化合物2、環(huán)戊胺進(jìn)行“一鍋法”反應(yīng)制得化合物1。該方法起始原料易得，反應(yīng)條件溫和，工藝路線簡單可控，副產(chǎn)物低，產(chǎn)品總收率提高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及抗腫瘤藥物帕布昔利布的合成方法。

背景技術(shù)

帕布昔利布(Palbociclib)是由輝瑞(Pfizer)公司開發(fā)的一種細(xì)胞周期依賴性激酶(CDK4/6)抑制劑，2013年4月獲得美國FDA的“突破性療法”資格。由于其III期臨床上的良好表現(xiàn)，輝瑞公司于2014年8月向美國FDA提交上市申請，并獲得優(yōu)先審查資格，用于雌激素受體陽性(ER+)和人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的一線治療。該藥的研究成功將為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供又一個重要的新選擇。

帕布昔利布(Palbociclib，I)的化學(xué)名為：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其結(jié)構(gòu)式為：

目前關(guān)于帕布昔利布合成路線和制備方法報(bào)道情況如下：

1.PCT申請WO2008032157公開了的合成路線：

該反應(yīng)合成路線較長，操作繁瑣，產(chǎn)品總收率低，且用到了對環(huán)境不友好的強(qiáng)腐蝕性的試劑溴素。

2.原研公司PCT專利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381報(bào)道的合成路線，存在主要原料2,5,6-三取代嘧啶環(huán)原料難得的問題，即便是合成需要多步反應(yīng)，副反應(yīng)復(fù)雜的問題，同時在合成帕布昔利布后續(xù)反應(yīng)中存在競爭反應(yīng)，影響產(chǎn)品的總收率。

3.專利CN104447743B針對現(xiàn)有技術(shù)問題，公開了另一種合成新的路線：

盡管該條路線解決了現(xiàn)有技術(shù)中原料難得，縮短工藝路線的問題，但依然存在步驟三中化合物Ⅳ和化合物Ⅴ縮合反應(yīng)收率低(58.2％)的問題，會影響終產(chǎn)品的總收率。

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的一系列問題，尋求原料易得，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)品收率高，副產(chǎn)物低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)合成路線，具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種新的帕布昔利布的合成方法，該方法起始原料易得，反應(yīng)條件溫和，工藝路線簡單可控，副產(chǎn)物低，產(chǎn)品總收率提高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用技術(shù)方案如下：

一種帕布昔利布的合成方法，包括如下步驟：

(1)化合物4與化合物5在路易斯酸、有機(jī)溶劑1及堿中發(fā)生成環(huán)反應(yīng)制得化合物3；

(2)化合物3與有機(jī)溶劑2混合，依次加入環(huán)戊胺、醇鈉、化合物2進(jìn)行“一鍋法”反應(yīng)制得化合物1；

本發(fā)明合成路線如下：

優(yōu)選地，步驟(1)所述的化合物4、化合物5、路易斯酸、堿的摩爾比為1～1.1:1:1～1.5:1～2。

步驟(1)所述的路易斯酸為三氯化鋁、三氯化鐵或二氯化鋅。

步驟(1)所述的有機(jī)溶劑1為乙醇、甲醇、正丙醇、二氯甲烷或DMF。