[發(fā)明專利]一種硫酯訂書肽及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710944067.4
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN107602666B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設計）人: 李翔;鄒燕;胡宏崗;陸五元
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K1/107;A61K38/10;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

本發(fā)明公開了一種硫酯訂書肽，其特征在于，肽鏈上含有式(I)或式(II)所示的片段，所述片段位于肽鏈的端部或中間段，式(I)和式(II)中，各y獨立地選自20種蛋白質氨基酸中的一種。本發(fā)明還公開了一種制備硫酯訂書肽的方法。本發(fā)明首次將DTC合成反應引入到α?螺旋構象鎖定多肽的制備中，通過在肽段側鏈形成二硫代氨基甲酸酯鏈接臂以穩(wěn)定多肽的α?螺旋構象，達到構象鎖定的目的。該多肽構象鎖定策略可有效避免產物異構化、水溶性差及依賴固相環(huán)合等問題。

技術領域

本發(fā)明涉及多肽技術領域，具體涉及一種硫酯訂書肽及其制備方法與應用。

背景技術

α-螺旋結構是自然界中存在的一種重要的蛋白質表位，生物體內許多重要的蛋白-蛋白相互作用以及蛋白的識別都是由α-螺旋結構介導的。α-螺旋構象鎖定多肽(一般為通過化學手段鎖定α-螺旋構象的多肽)是調控細胞內的PPIs的重要工具分子，發(fā)展α-螺旋構象鎖定多肽策略不僅能為以PPIs為靶點藥物設計提供新的活性分子，還能為某一蛋白的功能和結構研究提供分子探針。一方面，構象鎖定多肽能夠通過非天然化學鍵綁定多肽抵御蛋白酶的降解，達到提高體內穩(wěn)定性的效果。另一方面，多肽藥物的一大軟肋是很難直接透過細胞膜與胞內靶蛋白發(fā)生作用，而構象鎖定多肽通過穩(wěn)定α-螺旋以及引入部分疏水側鏈(兩大透膜關鍵因素)來提高多肽自身的透膜能力，從而達到靶向治療的目的。目前α-螺旋構象鎖定多肽的主流方法為側鏈引入連接臂合成策略，包括烯烴復分解法、Click法、硫醚法、酰胺鍵法、光控法等等。然而，產物異構化、水溶性差及依賴固相環(huán)合等問題限制了這些策略在實踐中的應用，為解決這些問題，我們急需開發(fā)更具實用性和普適性的α-螺旋構象鎖定策略。

許多重要的生物過程的調節(jié)都通過蛋白-蛋白相互作用來實現的。一般，蛋白-蛋白作用的界面太大而不能被小分子藥物選擇性靶向，因此小分子藥物很難高效特異性地阻斷該類型的相互作用。此外，由于蛋白質藥物很難透過細胞膜，它們也不能直接靶向細胞內的相互作用。由于當前藥物分子的限制，發(fā)展下一代既能進入細胞膜又能特異性靶向蛋白-蛋白相互作用的分子成為新的研究熱點。為了克服上述藥物分子的缺點，Verdine等發(fā)展了一種全碳支架的具有α-螺旋結構的新型多肽，這種多肽被稱作訂書肽(stapledpeptides)。相比于天然多肽，訂書肽有更高的酶解穩(wěn)定性并且可以進入細胞膜，從而提高了它的藥理性能。

二硫代氨基甲酸酯類化合物(dithiocarbamates，DTCs)作為一類廣泛存在的有機分子，具有多種官能團和雜原子，從而擁有較強的金屬鍵合能力，能夠有效地螯合重金屬和清除體內NO自由基，還可以作為單功能性誘導物，選擇性增強二相酶活性，對生物系統(tǒng)產生深遠的影響。因此，不同的DTCs衍生物表現出諸多生物學和藥學等方面的特性，有些不僅具有優(yōu)秀的抗炎抗菌抗氧化抑制心臟過度肥大等活性，最近還被報道為有效的抗癌藥物和細胞凋亡的抑制劑。由于DTCs類化合物高效、低毒及易合成等優(yōu)點使其已成為當前藥物化學領域研究的熱點，但是DTCs在α-螺旋構象鎖定多肽中的應用還未見報道。

發(fā)明內容

針對現有技術中多肽構象鎖定策略中的缺點，本發(fā)明的目的在于公開一種硫酯訂書肽，以及制備硫酯訂書肽的方法或者說是一種多肽構象鎖定策略。

本發(fā)明的硫酯訂書肽，肽鏈上含有式(I)或式(II)所示的片段，所述片段位于肽鏈的端部或中間段，

式(I)和式(II)中，各y獨立地選自20種蛋白質氨基酸中的一種。

本發(fā)明中，式(I)和式(II)分別簡化表示為：

優(yōu)選的，本發(fā)明的硫酯訂書肽則可表示為：

其中，n、m為整數，各y獨立地選自20種蛋白質氨基酸中的一種。

較佳的，n為0～20的整數，m為0～20的整數。