[發明專利]制備具有多個手性中心的醇化合物的方法

有效

• 申請號: 201710936174.2
• 申請日: 2017-10-10
• 公開（公告）號: CN107586793B
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發明（設計）人: 盧江平;張娜;李艷君;賀曉晗;劉文敬
• 申請（專利權）人: 吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C12P7/02
• 分類號: C12P7/02
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 韓建偉;金田蘊

本發明公開了一種制備具有多個手性中心的醇化合物的方法。該方法包括以下步驟：在酮還原酶的作用下在反應體系中反應生成其中，R₁、R₂分別為甲基或乙基，R₃為叔丁氧羰基或者芐氧羰基，n＝0或1。應用本發明的技術方案，酮還原酶以酮類化合物為原料，通過立體選擇性地還原作用，可以高效生產手性醇，并可以選擇性的拆分，一步獲得具有多個手性中心的手性醇化合物；而且底物相對廉價，產物純度高的特點，適合推廣用于手性醇的工業生產。

技術領域

本發明涉及手性化合物合成技術領域，具體而言，涉及一種制備具有多個手性中心的醇化合物的方法。

背景技術

手性醇是一類手性碳上連有羥基的旋光性化合物，廣泛用于手性藥物和其他手性精細化學品的合成。手性醇的合成方法主要包括物理分離法、拆分法及不對稱還原法。其中，化學拆分常用酒石酸等拆分劑進行多次拆分，所得產物化學純度可達到99％以上，但其缺點就是拆分收率極低，只有不到10％；另外，手性拆分劑價格較高，大大地增加了生產成本；操作較為復雜，且后處理不利用環境保護。利用酮類化合物的不對稱還原合成手性醇的方法是目前生產手性醇的一種重要方法，其理論產率可高達100％，包括化學不對稱還原法和生物不對稱還原法。其中，化學不對稱還原法主要是利用手性金屬配合物作為催化劑用于羰基的不對稱還原，盡管該化學方法已部分用于工業生產，但是該反應過程需要高壓加氫、手性金屬配合物合成復雜并且價格昂貴，產物中存在重金屬的殘留導致產物分離困難，環境污染較大，應用受到一定的限制；而生物催化不對稱還原法不僅具有高度的化學、區域和立體選擇性，并且反應條件溫和，避免了產物中的重金屬殘留，對環境友好，彌補了化學方法的不足，是一種綠色高效經濟的方法。用于不對稱還原的生物催化劑主要包括微生物全細胞和氧化還原酶，如專利申請CN201510026759.1公開了一種來源于唐菖蒲伯克霍爾德氏菌(Burkholderia gladioli)ZJB-12126的羰基還原酶，并以含重組羰基還原酶基因的工程菌經發酵培養獲得的濕菌體為催化劑，用于不對稱還原前手性羰基化合物之類手性醇；如專利CN201010599376.0公開了一種來源于天藍色鏈霉菌(Streptomyces coelicolor)A3(2)NRRLB-16638的氧化還原酶作為羰基還原酶催化劑用于不對稱還原前手性羰基化合物以制備光學活性手性醇；酶法還原具有比全細胞催化產物選擇性更高、反應易處理等優點。

盡管如此，通過一步反應僅能獲得含一個手性中心的手性醇化合物。而含有多個連續手性中心的結構單元常見于各種天然產物和人工合成的手性藥物中，但由于異構體的數量隨著手性中心的數目成指數上升，由此導致高選擇性的合成多個手性中心的單一異構體非常困難，一直以來是不對稱催化研究領域最具挑戰性的課題之一。

也就是說，現有技術中生產手性醇仍存在下列問題：1)通常需要手性金屬催化劑，生產成本高；2)產物的光學純度較難達到要求；3)大量使用有機試劑，造成環境污染嚴重；4)不能一步獲得兩個幾多個手性中心的產品。

發明內容

本發明旨在提供一種制備具有多個手性中心的醇化合物的方法，以解決現有技術中生產手性醇不能一步獲得具有兩個及多個手性中心產品的技術問題。

為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種制備具有多個手性中心的醇化合物的方法。該方法包括以下步驟：在酮還原酶的作用下在反應體系中反應生成其中，R₁、R₂分別為甲基或乙基，R₃為叔丁氧羰基或者芐氧羰基，n＝0或1。

進一步地，酮還原酶的氨基酸序列為選自如下之一的序列：1)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；2)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列經過取代、缺失或添加一個或多個氨基酸而得到的具有高度立體選擇性將轉化成的酮還原酶活性的氨基酸序列。

進一步地，反應體系中還包括輔酶、輔酶再生體系和緩沖液。

進一步地，反應體系中的摩爾濃度為50mM～500mM。