[發(fā)明專利]一種回收利用頭孢他啶母液的膜分離方法及裝置

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710933448.2
• 申請(qǐng)日: 2017-10-10
• 公開（公告）號(hào): CN107722040A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張全華;李干祿;馬喆坤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京志坤環(huán)保科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/46
• 分類號(hào): C07D501/46;C07D501/12;B01D61/02
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所32230
• 代理人: 蔡吉,徐蓓

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物制藥領(lǐng)域，具體涉及一種利用物料本身的特性，通過特制的膜組件集成模塊化裝置的分離技術(shù)從頭孢他啶結(jié)晶液中提取頭孢他啶的新工藝及裝置。

背景技術(shù)

根據(jù)王榮耕在精細(xì)與專用化學(xué)品期刊的報(bào)道：頭孢他啶屬于第三代頭孢類抗生素, 于1978年被發(fā)現(xiàn), 1983 年, 英國葛蘭素公司首先將其開發(fā)上市。1992年, 頭孢他啶在我國首次上市, 1993年被正式列入我國基本藥物目錄。經(jīng)過10多年的臨床應(yīng)用驗(yàn)證, 頭孢他啶具有抗菌譜廣、耐酶等特點(diǎn), 它對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性較強(qiáng), 被廣泛用于治療各種中、重度感染, 是治療感染革蘭陰性菌危重患者的首選藥物。

據(jù)報(bào)道，綠膿桿菌醫(yī)院內(nèi)感染是最廣泛、最嚴(yán)重的問題之一，占醫(yī)院內(nèi)感染的9~10%，個(gè)別達(dá)到18~20%。由于綠膿桿菌對(duì)多種抗生素具有耐藥性，給臨床治療帶來很大的困難，所以對(duì)抗綠膿桿菌的頭孢他啶藥品的擴(kuò)大生產(chǎn)具有重要意義。

目前, 文獻(xiàn)報(bào)道制備頭孢他啶有兩種不同的方法：第一種方法是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下與吡啶反應(yīng)，得到7-APCA二鹽酸鹽，該二鹽與頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯反應(yīng)，得到頭孢他啶叔丁酯，該叔丁酯再經(jīng)水解等步驟得到頭孢他啶五水合物， 五水合物與碳酸鈉混合制成針劑原料藥。第二種方法是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯(GCLE)為起始母核,與碘化鉀反應(yīng)，得到頭孢他啶中間體7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對(duì)甲氧芐酯，該中間體與吡啶進(jìn)行親核取代等一系列反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

不管采用哪種合成路徑，最后的結(jié)晶提純方法都是頭孢他啶鹽酸鹽溶解結(jié)晶，由于鹽析效應(yīng)，大大增加了頭孢他啶在水中溶解度，因此，頭孢他啶的一次結(jié)晶收率只有87%，還有13%在母液中，這不僅增加了頭孢他啶的生產(chǎn)成本，而且還對(duì)環(huán)境造成了不小的污染。而傳統(tǒng)工藝以磷酸調(diào)等電點(diǎn)，由于是三價(jià)鹽，分子量與頭孢他啶接近，納濾法很難除去無機(jī)鹽，用鹽酸調(diào)等電點(diǎn)，由于鹽酸對(duì)不銹鋼的強(qiáng)腐蝕性，用于無菌原料藥的生產(chǎn)對(duì)設(shè)備損害大，且可能在藥品中帶入金屬。

本發(fā)明利用膜分離技術(shù)以及工藝的調(diào)整，對(duì)母液中的產(chǎn)品進(jìn)行回收利用，大大的節(jié)約了生產(chǎn)成本減小對(duì)環(huán)境的污染；同時(shí)該裝置操作簡單，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)放大。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服傳統(tǒng)工藝的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種回收利用頭孢他啶母液的膜分離方法及裝置。

在該方法中，涉及了頭孢他啶新的結(jié)晶工藝，結(jié)晶所用的酸為甲酸，解決了對(duì)設(shè)備的腐蝕問題，同時(shí)利用膜分離技術(shù)對(duì)母液中的產(chǎn)品進(jìn)行回收利用，增加了產(chǎn)品收率，減小了環(huán)境污染。

本發(fā)明還提供了從頭孢他啶結(jié)晶母液中回收產(chǎn)品的成套裝置，即回收利用頭孢他啶母液的膜分離裝置，以及在該裝置中實(shí)現(xiàn)頭孢他啶母液回收利用的方法。

具體的本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種回收利用頭孢他啶母液的膜分離方法，其特征在于：該方法包括以下步驟

（1）將反應(yīng)釜中水的溫度保持在0-5℃，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解，滴加氫氧化鈉，調(diào)pH至5.5-5.6，過濾，將濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐；

（2）維持料液溫度在0-5℃，用酸緩慢調(diào)節(jié)pH至 4.3-4.4，出晶，停止滴加，養(yǎng)晶2小時(shí)后繼續(xù)加入酸，調(diào)pH 至3.6-3.7后停止滴加，再養(yǎng)晶4小時(shí)；

（3）固液分離，此時(shí)的頭孢他啶結(jié)晶收率為82%，將過濾后的母液收集轉(zhuǎn)移至原料罐；

（4）原料罐中的結(jié)晶母液用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至 4.8-5.0；

（5）母液利用納濾膜設(shè)備進(jìn)行脫鹽，在脫鹽處理中，用酸調(diào)整保持母液的pH為4.3-4.4，且用純水洗滌稀釋脫鹽，直至的脫鹽率達(dá)到99%以上；

（6）脫除鹽分的母液利用膜分離技術(shù)進(jìn)行濃縮，將母液濃度從0.5%濃縮至6%以上；

（7）將脫鹽母液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜，降溫至0-5℃，用酸調(diào)節(jié)pH至4.3-4.4，出晶，停止滴加，養(yǎng)晶2小時(shí)后繼續(xù)加入酸，調(diào)節(jié)pH至3.6-3.7后停止滴加，再養(yǎng)晶4小時(shí)；進(jìn)行固液分離，得到頭孢他啶晶體，頭孢他啶晶體經(jīng)重結(jié)晶獲得最終產(chǎn)品。

在本方法中，調(diào)節(jié)pH的酸為磷酸、鹽酸或甲酸，其中優(yōu)選甲酸作為pH調(diào)節(jié)劑。

一種回收利用頭孢他啶母液的膜分離裝置，其特征在于，該裝置含模塊化的純水罐（1）、原料罐裝置（2）、清洗罐（3）、甲酸罐（4）、卸料泵（5）、供料泵（6）、高壓泵（7）、循環(huán)泵（8）、保安過濾器（9）、換熱器（10）、納濾膜及膜組件（11）、連接管線及自動(dòng)化控制的系統(tǒng)；