[發明專利]一種7-氧代-二氮雜二環[3;2;1]辛烷衍生化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710929529.5
• 申請日: 2017-10-09
• 公開（公告）號: CN107501265B
• 公開（公告）日: 2019-05-28
• 發明（設計）人: 葉海偉;周麗萍;成碟;徐峰
• 申請（專利權）人: 臺州職業技術學院
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08;C07F9/6561;A61K31/439;A61K31/675;A61P31/04
• 代理公司: 臺州市方信知識產權代理有限公司 33263
• 代理人: 孫圣貴;魏謙

本發明涉及一種7?氧代?二氮雜二環[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制備方法和應用，屬于藥物合成技術領域。為了解決的問題是如何得到高活性抗菌藥物，提供一種7?氧代?二氮雜二環[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制備方法，該方法包括在縛酸劑的存在下，使式Ⅳ化合物與RH進行縮合反應，得到中間產物式Ⅴ化合物；上述RH選自取代或未取代的1H?1,2,3?三氮唑或1H?1,2,4?三氮唑類化合物，且式Ⅵ或Ⅶ化合物與式Ⅰ化合物中的相應R²、R³和R⁴一一對應；再經過加氫脫保護處理脫除芐基后，然后，經磺化或磷酰化反應，得到式Ⅰ化合物7?氧代?二氮雜二環[3,2,1]辛烷衍生化合物。本發明的衍生化合物具有較好的的抗菌活性，尤其對銅綠假單胞菌及大腸桿菌具有較好的抑制作用效果；且方法操作簡單，條件溫和。

技術領域

本發明涉及一種7-氧代-二氮雜二環[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制備方法和應用，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

近年來，新型β-內酰胺酶抑制劑的復方品種呈增長趨勢，如阿維巴坦、Relebactam等新型巴坦類藥物的出現無疑給處于低谷的抗生素領域吹來一股新風。

阿維巴坦、Relebactam等為7-氧代-二氮雜二環[3,2,1]辛烷衍生物，其具有相同的母核結構，不同的是酰胺鍵上取代的為氨基。 2015年2月，由阿維巴坦與頭孢他啶組成的復方產品Avycaz獲得美國FDA批準上市，用于治療成人復雜性腹腔內感染及復雜性尿路感染，其與頭孢洛林、氨曲南等其他復方產品分別處于臨床Ⅱ和Ⅰ期中，是目前最被看好的非β-內酰胺類抑制劑。

在傳統的β-內酰胺類抑制劑中，他唑巴坦比舒巴坦的結構中 (式1)，多了一個三氮唑環，表現出更好的藥物動力學性質，前者對革蘭氏陽性菌的活性比后者強得多，三氮唑可以稱得上是非常好用的連接鏈模塊被廣泛應用于連接各種功能分子片段，另外一個重要的作用為可以作為生物電子等排體。

式1

1,4-二取代三氮唑在空間取向上和酰胺鍵具有一定的相似性；三氮唑的C-4原子具有親電性，該C-H鍵上的氫具有一定的氫鍵供體性質；N-3的孤對電子又可以扮演氫鍵受體的角色。從氫鍵供體/受體性質上講，1,4-二取代三氮唑也具有了酰胺鍵的類似性質。但是，目前現有技術中對于阿維巴坦的結構主要是研究酰胺鍵上連接不同的取代基對藥物的活性影響，而并沒有報道阿維巴坦中酰胺鍵，被取代的三氮唑基代替是否對藥物的活性有影響。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提出一種7-氧代- 二氮雜二環[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制備方法和應用，解決的問題是提供一種新的辛烷衍生化合物使具有較高抗菌活性。

本發明的目的之一是通過以下技術方案得以實現的，一種7- 氧代-二氮雜二環[3,2,1]辛烷衍生化合物，其特征在于，該7-氧代-二氮雜二環[3,2,1]辛烷衍生化合物的結構式如下式Ⅰ化合物所示：

上述式Ⅰ中，所述R選自基或基，其中，所述的R²、R³和R⁴各自獨立的選自H、鹵素、C₁～C₃的烷基、NO₂或CF₃；

所述R¹選自-SO₃H基、-PO(OH)₂基、-SO₃H基的堿金屬鹽或-PO(OH)₂基的堿金屬鹽。