[發明專利]一種3-氧雜環丁酮的合成方法

在審

• 申請號: 201710928094.2
• 申請日: 2017-10-09
• 公開（公告）號: CN109627228A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 楊琛;陸承棣;蔣薇薇;歐韋福;歐陽葭
• 申請（專利權）人: 柳州豐康泰科技有限公司;廣西柳州化工控股有限公司
• 主分類號: C07D305/10
• 分類號: C07D305/10
• 代理公司: 柳州市榮久專利商標事務所(普通合伙) 45113
• 代理人: 韋微

本發明提供一種3?氧雜環丁酮的合成方法，該方法是中間體在有機溶劑Ⅰ中使用有機強酸脫保護基，用弱堿中和至偏堿性，經過濃縮蒸出溶劑，得到3?氧雜環丁醇粗產品，然后在催化劑Ⅰ、鹵化物、堿存在的條件下，利用氧化劑將3?氧雜環丁醇氧化，再分離純化即得到3?氧雜環丁酮產品；中間體的制備方法如下：采用環氧氯丙烷和冰醋酸為原料，使用催化劑Ⅱ催化，進行開環反應，然后在有機強酸條件下加入乙烯基乙醚，進行上保護基反應，然后在強堿條件下進行成環反應，得到關鍵中間體溶液。該方法將3?氧雜環丁醇的制備過程結合其中，不需要提純出3?氧雜環丁醇，能夠節省3?氧雜環丁醇的提純步驟，具有原料低廉、路線短、無危險試劑的使用等特點。

技術領域

本發明涉及一種3-氧雜環丁酮的合成方法。

背景技術

在藥物小分子研發上，因為藥物小分子的某些位置容易被生物降解而導致活性喪失，通常會在這些位置上引入一個雙取代的甲基來避免活性藥物小分子被生物降解。但是，引入雙取代的甲基會大大增加藥物活性分子的親脂性，反而可能使得該藥物小分子更加容易被代謝。因此，尋找一個更穩定的、不改變其親脂性的小基團來替換雙取代的甲基成了藥物小分子研發上一個非常重要并緊急的目標。Eric Carreira等人發現在藥物小分子上引入3-氧雜環丁烷能降低其親脂性，增加其溶解性，更有效的避免分子被降解，并且可以增強其藥物活性(Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7736)。這個發現使得3-氧雜環丁烷成了藥物小分子研發上的一個熱點。

除了紫杉醇、Oxetanocin和Oxetin等藥物活性分子含有2,3-雙取代的氧雜環丁烷基團外，還有一大批的候選藥物含有3-氧雜環丁烷基團（如下式）。因此，3-氧雜環丁烷基團在藥物研發上有著廣泛的應用。

在藥物小分子上引入3-氧雜環丁烷基團通常是通過與3-氧雜環丁酮/醇反應來實現。如將3-3-氧雜環丁醇衍生化得到3-碘代環丁醇，可以通過Suzuki或Minisci反應將3-氧雜環丁烷基團引入到芳香環上

(J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5360; Org. Lett. 2011, 13, 3912; J. Org.Chem. 2009, 74, 6354)。

目前合成3-氧雜環丁酮的方法如下幾種，方法一使用了1,3-二氯丙酮作為起始物，在甲醇鈉作用下進行醇解，然后加熱水解關環；最后在酸性條件下水解得到3-氧雜環丁酮（CN102329286）。

方法二則是在有機溶劑中，在催化劑、鹵化物、堿存在的條件下，利用氧化劑將3-氧雜環丁醇氧化，再分離純化即得到3-氧雜環丁酮（CN103694201A）。

方法一使用了1,3-二氯丙酮作為起始物，雖然其總收率達到了50%，但是1,3-二氯丙酮是劇毒品，購買和使用有很大風險；并且在第二步用HCl脫保護時，由于3-氧雜環丁酮在酸性條件下不穩定，導致收率不穩定。

方法二使用了有機氧化體系來氧化生產3-氧雜環丁酮，避免了疊氮甲烷、丁基鋰、或者1,3-二氯丙酮等危險化學品的使用，反應收率達到80%。但是該方法使用原料是純的3-氧雜環丁醇，若是能將3-氧雜環丁醇的制備與其結合起來并獲得良好的效果，將更利于運用到實際生產過程中。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種3-氧雜環丁酮的合成方法，該方法將3-氧雜環丁醇的制備過程結合其中，不需要提純出3-氧雜環丁醇，能夠節省3-氧雜環丁醇的提純步驟，具有原料低廉、路線短、無危險試劑的使用等特點，使得該產品能夠進行規模化生產，且價格低廉，便于推廣。