[發(fā)明專利]一種阿立哌唑固體分散體及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710924612.3
• 申請(qǐng)日: 2017-10-01
• 公開（公告）號(hào): CN109589312A
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李月彤;馬莉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 萬全萬特制藥（廈門）有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/496;A61K47/32;A61K47/38;A61P25/28
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種阿立哌唑固體分散體及其制備方法。具體地，本發(fā)明提供一種含有阿立哌唑的固體分散體，所述阿立哌唑分散于載體材料中，所述載體材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種，優(yōu)選還含有乙基纖維素。本發(fā)明采用固體分散技術(shù)，采用特定的藥物載體，使藥物處在高度分散狀態(tài)，解決了阿立哌唑的難溶性問題，同時(shí)在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的固體分散體能夠提高生物利用度，提高藥效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿立哌唑的固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)

阿立哌唑是日本大冢制藥公司開發(fā)的一種新型非典型抗精神病藥物，本品是多巴胺和5-羥色胺系統(tǒng)的穩(wěn)定劑，是突觸后多巴胺受體的阻滯劑，同時(shí)又是突觸前自主受體的激動(dòng)劑，與D2和D3受體的親和力非常強(qiáng)。本品是D2受體的部分激動(dòng)劑，在活體多巴胺功能亢進(jìn)模型中顯示出較強(qiáng)的阻滯作用，而在多巴胺功能低下的模型中則表現(xiàn)出較強(qiáng)激動(dòng)作用；本品能夠抑制多巴胺激動(dòng)劑引起的垂體前葉催乳素的升高，這種抑制作用可以被氟哌啶醇完全阻滯，因此，本品作用特點(diǎn)不是阻斷而是穩(wěn)定多巴胺系統(tǒng)的作用。同時(shí)本品又是5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑和5-HT2A受體的阻滯劑。從而發(fā)揮抗精神分裂癥的焦慮、抑郁、認(rèn)知缺損和陰性癥狀。本品口服生物利用度為87%，達(dá)峰時(shí)間為3～5h，血漿蛋白結(jié)合率大于99%。藥物在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450CYP3A4和CYP2D6代謝，代謝途徑包括脫氫和羥基化。其主要代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑占藥時(shí)曲線下面積(AUC)的40%，對(duì)多巴胺D2受體的親和力與母體化合物相似，并可能具有藥理活性。給藥量的25% 經(jīng)腎排泄(其中原形藥物少于1%)，另有約55%隨糞便排出體外(原形藥物占18%)。其憑借作用機(jī)理和安全性評(píng)價(jià)被稱為第三代抗精分藥，自上以來獲得了不菲的成績。

雖然阿立哌唑是一種良好非典型抗精神病藥物，但仍然存在一些難題。阿立哌唑?yàn)橐环N難溶的藥物，該藥在水等中性介質(zhì)中的溶解度極低，而水恰恰是用于評(píng)價(jià)溶出試驗(yàn)中非生物等效性的最為合適的介質(zhì)。因此，開發(fā)一種使阿立哌唑具有良好溶解性質(zhì)的處方制劑是目前該藥口服固體制劑開發(fā)的一個(gè)難題。

發(fā)明內(nèi)容

由于阿立哌唑?yàn)殡y溶性藥物，因此需要解決阿立哌唑難溶性問題。本發(fā)明采用固體分散技術(shù)，通過溶劑，將阿立哌唑均勻分散在載藥材料結(jié)構(gòu)中，從而解決其難溶性問題。

本發(fā)明提供了一種阿立哌唑或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體分散體，其中所述固體分散體由作為活性成分的阿立哌唑或其藥學(xué)上可接受的鹽和載體材料組成，所述載體材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。

在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的載體材料還含有乙基纖維素。

單獨(dú)使用共聚維酮作為載體，解決了難溶的問題，使得藥物快速溶出，但是這有可能引起藥物在體內(nèi)的大量崩解，造成藥物突釋，從而導(dǎo)致藥物暴露值過高，給患者造成風(fēng)險(xiǎn)，為防止阿立哌唑暴露值過高，加入了乙基纖維素可使得藥物在一定程度上緩慢釋放，從而保證藥物的穩(wěn)定溶出。

在本發(fā)明更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的載體材料由共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素組成。其中，共聚維酮可選擇共聚維酮S630,聚維酮可選擇PVPK30,乙基纖維素可選擇乙基纖維素E10、乙基纖維素E20或它們的混合物，優(yōu)選乙基纖維素E20。

在固體分散體中，主藥與載體的重量比可以在較寬的范圍內(nèi)選擇，其中藥物與載體材料的重量比優(yōu)選比例為1 :0.1-1:1.2，優(yōu)選1:0.3-1:1.0，更優(yōu)選1:0.5-1:1。

在本發(fā)明中，載體材料的含量越高，越容易使阿立哌唑由結(jié)晶變成無定形物，而載體中乙基纖維素含量越低，相應(yīng)的固體分散體的生物利用度也越高。考慮到載藥量與生物利用度之間的平衡，本發(fā)明中載體材料用了乙基纖維素，共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮與乙基纖維素重量比為1:1-5:1,優(yōu)選1:1-3:1。