[發明專利]一種阿立哌唑固體分散體及其制備方法

在審

• 申請號: 201710924612.3
• 申請日: 2017-10-01
• 公開（公告）號: CN109589312A
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發明（設計）人: 李月彤;馬莉
• 申請（專利權）人: 萬全萬特制藥（廈門）有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/496;A61K47/32;A61K47/38;A61P25/28
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本發明提供一種阿立哌唑固體分散體及其制備方法。具體地，本發明提供一種含有阿立哌唑的固體分散體，所述阿立哌唑分散于載體材料中，所述載體材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或幾種，優選還含有乙基纖維素。本發明采用固體分散技術，采用特定的藥物載體，使藥物處在高度分散狀態，解決了阿立哌唑的難溶性問題，同時在優選的實施方案中，本發明提供的固體分散體能夠提高生物利用度，提高藥效。

技術領域

本發明涉及一種阿立哌唑的固體分散體及其制備方法。

背景技術

阿立哌唑是日本大冢制藥公司開發的一種新型非典型抗精神病藥物，本品是多巴胺和5-羥色胺系統的穩定劑，是突觸后多巴胺受體的阻滯劑，同時又是突觸前自主受體的激動劑，與D2和D3受體的親和力非常強。本品是D2受體的部分激動劑，在活體多巴胺功能亢進模型中顯示出較強的阻滯作用，而在多巴胺功能低下的模型中則表現出較強激動作用；本品能夠抑制多巴胺激動劑引起的垂體前葉催乳素的升高，這種抑制作用可以被氟哌啶醇完全阻滯，因此，本品作用特點不是阻斷而是穩定多巴胺系統的作用。同時本品又是5-HT1A受體的部分激動劑和5-HT2A受體的阻滯劑。從而發揮抗精神分裂癥的焦慮、抑郁、認知缺損和陰性癥狀。本品口服生物利用度為87%，達峰時間為3～5h，血漿蛋白結合率大于99%。藥物在肝臟經細胞色素P450CYP3A4和CYP2D6代謝，代謝途徑包括脫氫和羥基化。其主要代謝產物脫氫阿立哌唑占藥時曲線下面積(AUC)的40%，對多巴胺D2受體的親和力與母體化合物相似，并可能具有藥理活性。給藥量的25% 經腎排泄(其中原形藥物少于1%)，另有約55%隨糞便排出體外(原形藥物占18%)。其憑借作用機理和安全性評價被稱為第三代抗精分藥，自上以來獲得了不菲的成績。

雖然阿立哌唑是一種良好非典型抗精神病藥物，但仍然存在一些難題。阿立哌唑為一種難溶的藥物，該藥在水等中性介質中的溶解度極低，而水恰恰是用于評價溶出試驗中非生物等效性的最為合適的介質。因此，開發一種使阿立哌唑具有良好溶解性質的處方制劑是目前該藥口服固體制劑開發的一個難題。

發明內容

由于阿立哌唑為難溶性藥物，因此需要解決阿立哌唑難溶性問題。本發明采用固體分散技術，通過溶劑，將阿立哌唑均勻分散在載藥材料結構中，從而解決其難溶性問題。

本發明提供了一種阿立哌唑或其藥學上可接受的鹽的固體分散體，其中所述固體分散體由作為活性成分的阿立哌唑或其藥學上可接受的鹽和載體材料組成，所述載體材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或幾種。

在本發明優選的實施方案中，所述的載體材料還含有乙基纖維素。

單獨使用共聚維酮作為載體，解決了難溶的問題，使得藥物快速溶出，但是這有可能引起藥物在體內的大量崩解，造成藥物突釋，從而導致藥物暴露值過高，給患者造成風險，為防止阿立哌唑暴露值過高，加入了乙基纖維素可使得藥物在一定程度上緩慢釋放，從而保證藥物的穩定溶出。

在本發明更為優選的實施方案中，所述的載體材料由共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素組成。其中，共聚維酮可選擇共聚維酮S630,聚維酮可選擇PVPK30,乙基纖維素可選擇乙基纖維素E10、乙基纖維素E20或它們的混合物，優選乙基纖維素E20。

在固體分散體中，主藥與載體的重量比可以在較寬的范圍內選擇，其中藥物與載體材料的重量比優選比例為1 :0.1-1:1.2，優選1:0.3-1:1.0，更優選1:0.5-1:1。

在本發明中，載體材料的含量越高，越容易使阿立哌唑由結晶變成無定形物，而載體中乙基纖維素含量越低，相應的固體分散體的生物利用度也越高?？紤]到載藥量與生物利用度之間的平衡，本發明中載體材料用了乙基纖維素，共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮與乙基纖維素重量比為1:1-5:1,優選1:1-3:1。